Исследование применения эмактиниба сульфата в сочетании с химиотерапией и иммунотерапией перед хирургическим вмешательством при распространенном раке головы и шеи

Плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC) представляет собой значительную и растущую проблему для здравоохранения в Китае, при этом примерно у 60% новых пациентов заболевание диагностируется на локально-распространенной стадии (стадия III/IV). Несмотря на применение мультидисциплинарного подхода (MDT), прогноз для этих пациентов остается неблагоприятным, что характеризуется 2-летней частотой рецидивов 50%-60%, частотой отдаленных метастазов 20%-30% и 5-летней общей выживаемостью (OS) ниже 50%. Стандартная терапия локально-распространенного HNSCC включает хирургическое вмешательство ± лучевую терапию/химиолучевую терапию для резектабельных случаев и платиносодержащую одновременную химиолучевую терапию (CRT) для нерезектабельных случаев. Однако значительные неудовлетворенные терапевтические потребности сохраняются.

Появление ингибиторов иммунных контрольных точек (ICIs), таких как антитела к PD-1/PD-L1, произвело революцию в лечении рецидивирующего/метастатического HNSCC, что стимулировало их изучение в неоадъювантном режиме. Предыдущие исследования показывают, что неоадъювантная иммунотерапия в сочетании с химиотерапией может улучшить показатели патологического полного ответа (pCR) при резектабельном локально-распространенном HNSCC, потенциально увеличивая операбельность или уменьшая объем хирургического вмешательства для лучшего сохранения функции органов. Адебрелимаб — это новый, разработанный внутри страны гуманизированный моноклональный антитело против PD-L1. Он блокирует путь PD-1/PD-L1 для реактивации противоопухолевого иммунитета и разработан для высокой специфичности к PD-L1, что потенциально приводит к благоприятному профилю безопасности. Его эффективность и безопасность в комбинации с химиотерапией были продемонстрированы при таких раках, как распространенный мелкоклеточный рак легкого и аденокарцинома эзофагогастрального перехода.

Недавнее новаторское исследование, опубликованное в журнале Science (июнь 2024 г.), подчеркивает многообещающую стратегию преодоления резистентности к ICI путем комбинации ICI с ингибиторами JAK. Эта комбинация может увеличить количество противоопухолевых T- и NK-клеток и обратить истощение T-клеток. Ключевым моментом является то, что ингибиторы JAK могут предотвращать истощение T-клеток, индуцированное сигнализацией интерферона I типа (IFN-I). В комбинации с ICI они восстанавливают функцию T-клеток, что приводит к усилению противоопухолевой эффективности. Важным открытием является то, что стратегия временно-последовательного введения — отсрочка начала приема ингибитора JAK — может сохранить полезную раннюю иммунную активацию, одновременно противодействуя механизмам резистентности, что подтверждено в доклинических моделях. Кроме того, сигнатура генов, стимулируемых интерфероном (ISG) (например, IFIT1/MX1), может служить прогностическим биомаркером для идентификации пациентов с активной интерфероновой сигнализацией, которые с большей вероятностью получат пользу от этого подхода.

Основываясь на этой убедительной концепции, данное клиническое исследование направлено на изучение комбинации ингибитора JAK1 с неоадъювантной химиоиммунотерапией при локально-распространенном HNSCC. Критической особенностью дизайна исследования является реализация стратегии временно-последовательного дозирования ингибитора JAK, начиная его с 8-го дня каждого цикла лечения для оптимизации иммунного ответа и снижения резистентности.

В итоге, данное исследование стремится решить критически неудовлетворенные потребности при локально-распространенном HNSCC путем оценки новой, механистически обоснованной комбинации ингибитора JAK1 (сульфаметоксазол) с неоадъювантной химиоиммунотерапией (адебрелимаб + наб-паклитаксел/цисплатин) с использованием инновационного подхода с временным упорядочением. Исследование направлено на демонстрацию улучшенной эффективности и управляемой безопасности, одновременно прокладывая путь для стратегий отбора пациентов на основе биомаркеров при этом сложном заболевании.