En undersøgelse, der tester emactinibsulfat sammen med kemoterapi og immunterapi før operation for avanceret hoved- og halskræft

Hoved- og halskræft (HNSCC) repræsenterer en betydelig og voksende sundhedsbyrde i Kina, hvor cirka 60% af nye patienter diagnosticeres med lokal fremskreden (stadie III/IV) sygdom. På trods af anvendelsen af tværfaglige team (MDT) tilgange forbliver prognosen for disse patienter dårlig, karakteriseret ved en 2-års tilbagefaldsrate på 50%-60%, en 20%-30% rate for fjernmetastaser og en 5-års overlevelsesrate (OS) under 50%. Standardbehandling for lokal fremskreden HNSCC involverer kirurgi ± stråleterapi/kemostråleterapi for resekable tilfælde og platinbaseret samtidig kemostråleterapi (CRT) for ikke-resekable tilfælde. Der er dog stadig væsentlige uopfyldte terapeutiske behov.

Indtoget af immuncheckpoint-hæmmere (ICIs), såsom PD-1/PD-L1-antistoffer, har revolutioneret behandlingen af tilbagevendende/metastatisk HNSCC, hvilket har fremmet udforskning i neoadjuvant indstilling. Tidligere studier antyder, at neoadjuvant immunterapi kombineret med kemoterapi kan forbedre patologiske komplet respons (pCR) rater i resekabel lokal fremskreden HNSCC, potentielt øge operabilitet eller reducere omfanget af kirurgi for bedre at bevare organfunktion. Adebrelimab er et nyt, indenlandsk udviklet humaniseret anti-PD-L1 monoklonalt antistof. Det blokerer PD-1/PD-L1-vejen for at genaktivere anti-tumor immunitet og er designet til høj specificitet over for PD-L1, hvilket potentielt fører til et gunstigt sikkerhedsprofil. Dets effektivitet og sikkerhed, kombineret med kemoterapi, er blevet påvist i kræftformer som omfattende stadie lillecellet lungekræft og øsofagogastrisk junction adenokarcinom.

Nylig banebrydende forskning offentliggjort i Science (juni 2024) fremhæver en lovende strategi for at overvinde ICI-resistens ved at kombinere ICIs med JAK-hæmmere. Denne kombination kan øge antallet af anti-tumor T- og NK-celler og vende T-celle udmattelse. Afgørende er, at JAK-hæmmere kan forhindre T-celle udmattelse induceret af Type I Interferon (IFN-I) signalering. Når de kombineres med ICIs, genopretter de T-celle funktion, hvilket fører til forbedret anti-tumor effektivitet. Et nøglefund er, at en tidsmæssigt sekventeret administrationsstrategi - forsinkelse af indledningen af JAK-hæmmeren - kan bevare gunstig tidlig immunaktivering mens den modvirker resistensmekanismer, som valideret i prækliniske modeller. Desuden kan en Interferon-Stimuleret Gen (ISG) signatur (f.eks., IFIT1/MX1) tjene som en prædiktiv biomarkør for at identificere patienter med aktiv interferon signalering, der er mere tilbøjelige til at drage fordel af denne tilgang.

Baseret på denne overbevisende begrundelse, sigter denne kliniske undersøgelse på at undersøge kombinationen af en JAK1-hæmmer med neoadjuvant kemoiimmunterapi i lokal fremskreden HNSCC. En kritisk funktion af forsøgsdesignet er implementeringen af den tidsmæssigt sekventerede doseringsstrategi for JAK-hæmmeren, der indledes fra dag 8 i hver behandlingscyklus for at optimere immunresponsen og mindske resistens.

Opsummerende søger denne undersøgelse at adressere de kritiske uopfyldte behov i lokal fremskreden HNSCC ved at evaluere en ny, mekanistisk rationel kombination af en JAK1-hæmmer (sulfamethoxazol) med neoadjuvant kemoiimmunterapi (adebrelimab + nab-paclitaxel/cisplatin), ved hjælp af en innovativ tidssekvenseret tilgang. Forsøget sigter på at demonstrere forbedret effektivitet og håndterbar sikkerhed, samtidig med at pionere biomarkør-drevne strategier for patientvalg i denne udfordrende sygdom.