Uno studio che testa il solfato di Emactinib con chemioterapia e immunoterapia prima dell'intervento chirurgico per il cancro avanzato della testa e del collo
Uno Studio Pilota di Sulfato Emactinib Neoadiuvante Più Chemio-immunoterapia per il Carcinoma a Cellule Squamose Localmente Avanzato della Testa e del Collo.
L'obiettivo di questo studio clinico è valutare l'efficacia e la sicurezza di una nuova terapia combinata per il carcinoma squamocellulare localmente avanzato della testa e del collo (HNSCC). La terapia combina l'inibitore di JAK1 Sulfametossazolo, l'anticorpo anti-PD-L1 Adebrelimab e la chemioterapia (Nab-paclitaxel + Cisplatino) come trattamento neoadiuvante (somministrato prima dell'intervento chirurgico). Le principali domande a cui mira a rispondere sono:
- Per i pazienti con HNSCC localmente avanzato resecabile: questa combinazione può migliorare il tasso di risposta patologica completa (pCR) (l'assenza di cellule tumorali vitali nel campione chirurgico) rispetto alle attuali terapie neoadiuvanti?
- Per i pazienti con HNSCC localmente avanzato potenzialmente resecabile o non resecabile: questa combinazione può migliorare il tasso di risposta obiettiva (ORR) (la percentuale di pazienti con significativa riduzione del tumore), rendendo potenzialmente possibile l'intervento chirurgico o riducendone l'estensione?
I ricercatori valuteranno anche gli esiti secondari, inclusa la sopravvivenza libera da eventi (EFS), la sopravvivenza globale (OS) e il profilo di sicurezza della combinazione.
I partecipanti:
- Riceveranno il trattamento neoadiuvante con la combinazione di Sulfametossazolo, Adebrelimab e chemioterapia. Una caratteristica chiave è la sequenza temporizzata dell'inibitore di JAK, che verrà iniziato l'8° giorno di ogni ciclo di trattamento.
- Saranno valutati per l'intervento chirurgico dopo il trattamento neoadiuvante. Per coloro che si sottopongono all'intervento chirurgico, verrà analizzata la risposta patologica.
- Sottostanno a valutazioni di follow-up regolari, inclusi studi di imaging (come scansioni TC o RM) e monitoraggio della sicurezza, per valutare la risposta al trattamento a lungo termine, la sopravvivenza e gli effetti collaterali.
- Forniranno campioni di tessuto e/o sangue per l'analisi esplorativa dei biomarcatori (ad esempio, la firma dei geni stimolati dall'interferone) per aiutare a identificare i pazienti che beneficiano maggiormente di questo trattamento.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) rappresenta un onere sanitario significativo e crescente in Cina, con circa il 60% dei nuovi pazienti diagnosticati con malattia localmente avanzata (stadio III/IV). Nonostante l'applicazione di approcci multidisciplinari (MDT), la prognosi per questi pazienti rimane scarsa, caratterizzata da un tasso di recidiva a 2 anni del 50%-60%, un tasso di metastasi a distanza del 20%-30% e un tasso di sopravvivenza globale (OS) a 5 anni inferiore al 50%. Il trattamento standard per l'HNSCC localmente avanzato prevede chirurgia ± radioterapia/chemioterapia per i casi resecabili e chemioterapia concomitante a base di platino (CRT) per i casi non resecabili. Tuttavia, persistono significativi bisogni terapeutici insoddisfatti.
L'avvento degli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), come gli anticorpi PD-1/PD-L1, ha rivoluzionato il trattamento per l'HNSCC recidivante/metastatico, stimolando l'esplorazione nel contesto neoadiuvante. Studi precedenti suggeriscono che l'immunoterapia neoadiuvante combinata con la chemioterapia può migliorare i tassi di risposta patologica completa (pCR) nell'HNSCC localmente avanzato resecabile, potenzialmente aumentando l'operabilità o riducendo l'estensione dell'intervento chirurgico per preservare meglio la funzione degli organi. Adebrelimab è un nuovo anticorpo monoclonale anti-PD-L1 umanizzato sviluppato a livello nazionale. Blocca la via PD-1/PD-L1 per riattivare l'immunità antitumorale ed è progettato per un'elevata specificità verso PD-L1, potenzialmente portando a un profilo di sicurezza favorevole. La sua efficacia e sicurezza, in combinazione con la chemioterapia, sono state dimostrate in tumori come il carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso e l'adenocarcinoma della giunzione esofagogastrica.
Una recente ricerca innovativa pubblicata su Science (giugno 2024) evidenzia una strategia promettente per superare la resistenza agli ICI combinando ICI con inibitori di JAK. Questa combinazione può aumentare il numero di cellule T e NK antitumorali e invertire l'esaurimento delle cellule T. Crucialmente, gli inibitori di JAK possono prevenire l'esaurimento delle cellule T indotto dalla segnalazione dell'interferone di tipo I (IFN-I). Se combinati con gli ICI, ripristinano la funzione delle cellule T, portando a una maggiore efficacia antitumorale. Una scoperta chiave è che una strategia di somministrazione sequenziata temporalmente - ritardando l'inizio dell'inibitore di JAK - può preservare l'utile attivazione immunitaria precoce mentre contrasta i meccanismi di resistenza, come validato in modelli preclinici. Inoltre, una firma di geni stimolati dall'interferone (ISG) (ad esempio, IFIT1/MX1) può servire come biomarcatore predittivo per identificare i pazienti con segnalazione interferonica attiva che hanno maggiori probabilità di beneficiare di questo approccio.
Sulla base di questa logica convincente, questo studio clinico mira a indagare la combinazione di un inibitore di JAK1 con la chemioimmunoterapia neoadiuvante nell'HNSCC localmente avanzato. Una caratteristica critica del disegno dello studio è l'implementazione della strategia di dosaggio sequenziata temporalmente per l'inibitore di JAK, avviandola dall'ottavo giorno di ogni ciclo di trattamento per ottimizzare la risposta immunitaria e mitigare la resistenza.
In sintesi, questo studio cerca di affrontare i bisogni critici insoddisfatti nell'HNSCC localmente avanzato valutando una nuova combinazione meccanicisticamente razionale di un inibitore di JAK1 (sulfametossazolo) con chemioimmunoterapia neoadiuvante (adebrelimab + nab-paclitaxel/cisplatino), utilizzando un approccio innovativo di sequenziamento temporale. Lo studio mira a dimostrare un'efficacia migliorata e una sicurezza gestibile, mentre pionierizza strategie guidate da biomarcatori per la selezione dei pazienti in questa malattia impegnativa.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Ting Zhang, phD.
- Numero di telefono: +8657187783521
- Email: zezht@zju.edu.cn
Luoghi di studio
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Zhejiang
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Hangzhou, Zhejiang, Cina, 310000
- Reclutamento
- 2nd Affiliated Hospital, School of Medicine
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Contatto:
- PhD
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Contatto:
- Ting Zhang phD
- Numero di telefono: +86571-87783521
- Email: zezht@zju.edu.cn
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione:
- Stato di Performance ECOG 0-1.
- Carcinoma squamocellulare della testa e del collo (cavità orale, orofaringe, ipofaringe o laringe) in stadio III-IVA confermato istologicamente e/o citologicamente.
Classificato secondo il consenso multidisciplinare dell'Asia-Pacifico (Y.Guo et al., Oral Oncol 2024):
- Cohort A: Resecabile** (idoneo per chirurgia iniziale): T2N2-3M0, T3-4N0-2M0 (AJCC 8a edizione).
- Cohort B: Potenzialmente Resecabile:** Casi con controindicazioni relative alla chirurgia (ad esempio, lesione cervicale che invade direttamente la pelle, tumore della lingua anteriore 2/3 che si estende sotto il livello ioideo, estensione alla vallecula) o in cui la chirurgia causerebbe una significativa deturpazione/perdita funzionale, richiedendo discussione da parte di un MDT (chirurgia della testa e del collo, radiologia) per valutare rischi vs. opzioni non chirurgiche.
- Cohort C: Non Resecabile: Tumore che invade estesamente la base del cranio, si estende alla rinofaringe/parete rinofaringea profonda, invade/racchiude l'arteria carotide, si estende alle strutture mediastiniche, fascia prevertebrale o colonna cervicale; T3-4 (N0-3) o qualsiasi N2a-3 (T1-4) M0 (AJCC 8a edizione).
- Biomarcatore: Analisi di citometria a flusso del sangue periferico che mostra che le cellule T esaurite PD-1+TIM-3+CD8+ rappresentano >10% delle cellule T CD8+.
Funzione basale adeguata degli organi entro 14 giorni prima dell'arruolamento:
- Ematologica: Conteggio dei Globuli Bianchi (WBC) ≥4000/µL, Conteggio Assoluto dei Neutrofili (ANC) ≥2000/µL, Emoglobina (HGB) ≥9 g/dL, Conteggio delle Piastrine (PLT) ≥100.000/µL.
- Renale: Creatinina sierica <1,5 volte il Limite Superiore della Norma (ULN) O Clearance della Creatinina (CrCl) >60 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault).
- Epatica: Bilirubina totale ≤1,5x ULN (eccetto soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale <3x ULN); Aspartato Aminotransferasi (AST) / Alanina Aminotransferasi (ALT) ≤3x ULN; Fosfatasi Alcalina (ALP) ≤3x ULN; Albumina (ALB) ≥3 g/dL.
- Capacità di comprendere e disponibilità a firmare il Modulo di Consenso Informato. I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare il protocollo, incluso ricevere trattamenti e visite/esami programmati, incluso il follow-up.
Criteri di esclusione:
- Trattamento precedente con immunoterapia (agenti anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4) o inibitori JAK. Storia di gravi reazioni allergiche a qualsiasi componente degli anticorpi monoclonali.
- Malattia autoimmune attiva o condizione che richiede terapia immunosoppressiva. Soggetti che richiedono corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressivi prima dell'arruolamento.
- Storia di altre neoplasie attive o infezioni attive (inclusa tubercolosi ed epatite); infezioni non controllate (HIV, HBV, HCV).
- Grave disfunzione cardiaca o polmonare, inclusa grave insufficienza cardiaca (ad es., Classe NYHA III o superiore) o grave disfunzione polmonare (ad es., FEV1 <50% del previsto); storia di malattie trombotiche, disturbi della coagulazione (Tempo di Protrombina (PT) >16 secondi, Tempo di Tromboplastina Parziale Attivato (APTT) >53 secondi, Tempo di Trombina (TT) >21 secondi, Fibrinogeno (FIB) <1,5 g/L), tendenza al sanguinamento, o terapia trombolitica/anticoagulante in corso.
- Donne in gravidanza o in allattamento. Soggetti non disposti a utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Trattamento neoadiuvante (chemioterapia+immunoterapia+JAKi)
I pazienti vengono stratificati in tre coorti in base allo stato di resecabilità: Cohort A (Resecabile) + Cohort B (Potenzialmente resecabile) + Cohort C (Non resecabile) Tutti i pazienti arruolati ricevono la stessa terapia neoadiuvante. |
Il trattamento viene somministrato in cicli di 21 giorni, con una valutazione della risposta dopo 2 cicli.
Il giorno 1 di ogni ciclo, i pazienti ricevono cisplatino (60mg/m²) più nab-paclitaxel (260mg/m²) contemporaneamente ad adebrelimab (1200mg).
A partire dal giorno 8 fino al giorno 21 di ogni ciclo, i pazienti assumono per via orale 4mg di imaxitinib al giorno.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tasso di Risposta Patologica Completa (pCR) nella Coorte A (Resecabile)
Lasso di tempo: circa 12-14 settimane dall'inizio del trattamento
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La percentuale di partecipanti della Coorte A (HNSCC localmente avanzato resecabile) che raggiungono una risposta patologica completa (pCR) all'esame istopatologico del campione di resezione chirurgica dopo 2 cicli di terapia neoadiuvante.
La pCR è definita come l'assenza di cellule tumorali vitali (ypT0 ypN0) secondo i criteri del College of American Pathologists (CAP).
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circa 12-14 settimane dall'inizio del trattamento
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Tasso di Risposta Obiettiva (ORR) nella Coorte B (Potenzialmente Resecabile)
Lasso di tempo: circa 6 settimane dall'inizio del trattamento
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La proporzione di partecipanti nella Cohorte B (HNSCC localmente avanzato potenzialmente resecabile) che ottengono una migliore risposta complessiva di Risposta Completa (CR) o Risposta Parziale (PR) secondo i criteri RECIST 1.1, valutata tramite imaging (CT/MRI) dopo 2 cicli di terapia neoadiuvante.
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circa 6 settimane dall'inizio del trattamento
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Tasso di Risposta Obiettiva (ORR) nella Cohorte C (Non Resecabile)
Lasso di tempo: circa 6 settimane dall'inizio del trattamento
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La proporzione di partecipanti nella Cohorte C (HNSCC localmente avanzato non resecabile) che ottengono una migliore risposta complessiva di Risposta Completa (CR) o Risposta Parziale (PR) secondo i criteri RECIST 1.1, valutata tramite imaging (CT/MRI) dopo 2 cicli di terapia neoadiuvante.
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circa 6 settimane dall'inizio del trattamento
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sopravvivenza Libera da Eventi (EFS)
Lasso di tempo: valutato fino a 3 anni.
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L'EFS è definito come il tempo che intercorre dall'arruolamento al verificarsi di uno dei seguenti eventi: progressione della malattia che preclude l'intervento chirurgico curativo pianificato (per le Coorti A/B), recidiva locale o regionale dopo terapia definitiva (chirurgia o radioterapia), metastasi a distanza o decesso per qualsiasi causa.
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valutato fino a 3 anni.
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Sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: valutato fino a 3 anni.
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L'OS è definito come il tempo che intercorre tra l'arruolamento e la morte per qualsiasi causa.
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valutato fino a 3 anni.
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Incidenza di Eventi Avversi Correlati al Trattamento (TRAE)
Lasso di tempo: Dal primo dosaggio del trattamento dello studio fino a 90 giorni dopo l'ultimo dosaggio. Monitoraggio continuo durante tutto lo studio, previsto per circa 6 mesi per le fasi di terapia neoadiuvante e definitiva, più il follow-up di sicurezza di 90 giorni.
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La frequenza e la gravità di tutti gli eventi avversi valutati come correlati all'intervento dello studio (Adebrelimab, Sulfametossazolo, cisplatino e nab-paclitaxel).
La gravità sarà classificata secondo i National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versione 5.0.
Ciò include l'incidenza di eventi avversi gravi (SAE), eventi avversi che portano all'interruzione del trattamento o alla riduzione della dose, ed eventi specifici di interesse come gli eventi avversi correlati all'immunità (irAE) e le tossicità ematologiche.
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Dal primo dosaggio del trattamento dello studio fino a 90 giorni dopo l'ultimo dosaggio. Monitoraggio continuo durante tutto lo studio, previsto per circa 6 mesi per le fasi di terapia neoadiuvante e definitiva, più il follow-up di sicurezza di 90 giorni.
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Collaboratori e investigatori
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Altri numeri di identificazione dello studio
- Y2025-0723
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