Mechanistická studie o účinku přípravku HTD1801 ve srovnání s placebem na funkci ledvin u pacientů s diabetem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin. (Negentropy)

Kritéria pro zařazení:

-

Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria, aby byly způsobilé pro studii:

1. Muž nebo žena ve věku od 18 do 75 let (včetně) v době podepsání informovaného souhlasu.

2. Klinická diagnóza diabetu 2. typu (T2DM) a chronického onemocnění ledvin (CKD) před screeningem, doložená:

   1. Poměr albuminu ke kreatininu v moči (UACR) >200 mg/g alespoň ve dvou samostatných případech před screeningem.
   2. Klinická diagnóza CKD (KDIGO stádium G1 až G3b) po dobu alespoň 3 měsíců a odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) mezi 30 a 120 ml/min/1,73 m² při screeningu (pomocí vzorce CKD-EPI pro kreatinin-cystatin C).
3. Potvrzená diagnóza T2DM. Pokud je pacient léčen pro T2DM, dávka musí být stabilní alespoň 3 měsíce před zařazením. Při screeningu musí být HbA1c ≤9 %.
4. Při screeningu na stabilní, maximálně tolerované nebo doporučené dávce inhibitoru RAAS (např. valsartan, irbesartan) alespoň 4 týdny. Pokud není na inhibitoru RAAS, musí být alespoň na jednom dalším stabilním, doporučeném renoprotektivním léčivu (např. GLP-1RA, SGLT-2i nebo nesteroidní MRA jako finerenon) alespoň 4 týdny.
5. Index tělesné hmotnosti (BMI) při screeningu mezi 18,5 kg/m² a 40 kg/m². Hmotnost musí být stabilní (žádná ztráta >10 % v 3 měsících před výchozím stavem) bez významných změn životního stylu v 3 měsících před screeningem.
6. Pro ženy v plodném věku a sexuálně aktivní muže s partnery v plodném věku: souhlas s používáním vysoce účinné antikoncepce nebo abstinence po celou dobu studie a 30 dní po poslední dávce.
7. Schopnost porozumět, podepsat informovaný souhlas a dodržovat protokol studie.

Kritéria pro vyloučení:

• Kritéria pro vyloučení Subjekty, které splňují jakékoli z následujících kritérií, jsou ze studie vyloučeny. Kritéria vyloučení založená na laboratorních hodnotách se vztahují k nejnovějším výsledkům získaným před randomizací.

Onemocnění ledvin:

1. Vrozená nebo dědičná onemocnění ledvin, včetně polycystického onemocnění ledvin, autoimunitních onemocnění ledvin (např. glomerulonefritida) nebo vrozených malformací močových cest.

2. Aktuálně podstupuje (nebo v posledních 90 dnech) chronickou nebo přerušovanou hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu.

   Onemocnění jater:

3. Klinicky nebo histologicky potvrzená jaterní cirhóza (stádium fibrózy 4).
4. Anamnéza jaterní dekompenzace (např. ascites, jaterní encefalopatie nebo varixové krvácení).

5. Přítomnost následujících akutních nebo chronických onemocnění jater při screeningu: autoimunitní hepatitida, primární biliární cholangitida, alkoholické onemocnění jater, Wilsonova choroba nebo lékově indukované poškození jater.

   Gastrointestinální onemocnění:

6. Anamnéza žaludečního bypassu.
7. Anamnéza peptického nebo gastrointestinálního vředu do 12 měsíců před randomizací.
8. Anamnéza klinicky aktivního zánětlivého onemocnění střev do 12 měsíců před randomizací.

9. Těžké gastrointestinální onemocnění při screeningu, které ovlivňuje absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léčiva, včetně chronických stavů způsobujících recidivující průjem (např. syndrom dráždivého tračníku, ulcerózní kolitida, Crohnova choroba).

   Kardiovaskulární onemocnění:

10. Anamnéza infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, nekontrolované arytmie, nestabilní anginy pectoris, koronárního bypassu nebo perkutánní koronární intervence do 6 měsíců před screeningem.
11. Aktuální nebo předchozí anamnéza kongestivního srdečního selhání Newyorské srdeční asociace (NYHA) třídy IV.
12. Plánovaná koronární, karotická nebo periferní arteriální revaskularizace.

13. Nekontrolovaná hypertenze navzdory antihypertenzní terapii, definovaná jako trvalý systolický krevní tlak >150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg.

    Hematologické onemocnění:

14. Hematologické poruchy nebo jakýkoli stav způsobující hemolýzu nebo nestabilitu červených krvinek při screeningu, včetně, ale neomezující se na: deficit glukóza-6-fosfát dehydrogenázy (G-6-PD), hemolytickou anémii, anémii z nedostatku železa, aplastickou anémii, chronickou malárii, splenektomii, retikulocytopenii.

    Onkologie:

15. Anamnéza nebo současné malignity v posledních 2 letech, s výjimkou bazocelulárního karcinomu nebo excidovaného neinvazivního dlaždicobuněčného karcinomu kůže.

16. Aktuální, plánovaná nebo očekávaná léčba radioterapií, cytotoxickou chemoterapií nebo imunomodulátory (např. interleukiny, interferony). Dlouhodobé stabilní užívání imunosupresiv je povoleno, pokud schválí vyšetřovatel.

    Diagnostická vyšetření:

17. Klinicky významné laboratorní abnormality nebo změny EKG při screeningu, včetně, ale neomezující se na:

    1. Počet trombocytů <150 000/mm³.
    2. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >1,3.
    3. Alkalická fosfatáza (ALP) >2 × horní hranice normálu (ULN).
    4. Celkový bilirubin >1,3 × ULN, pokud subjekt nemá Gilbertův syndrom.
    5. Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≥5 × ULN.
    6. Korigovaný QT interval (QTc) >450 ms pro muže nebo >470 ms pro ženy (Fridericiův vzorec).
18. Aktivní závažná infekce vyžadující parenterální antibiotickou nebo antimykotickou terapii do 30 dnů před nebo při screeningu.

19. Důkaz následujících virových infekcí při screeningu:

    1. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV): definovaná jako pozitivní protilátka proti HIV.
    2. Infekce syfilis: definovaná jako pozitivní protilátka proti Treponema pallidum (TP-Ab).
    3. Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV): definovaná jako pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) NEBO pozitivní protilátka proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s HBV-DNA >500 IU/ml nebo >2000 kopií/ml.
    4. Aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV): definovaná jako pozitivní protilátka proti HCV (HCV-Ab) s HCV-RNA nad ULN.

    Ostatní:

20. Významná operace do 30 dnů před screeningem.
21. Anamnéza transplantace pevného orgánu nebo zařazení na čekací listinu pro takovou transplantaci.
22. Darování krve nebo ztráta krve ≥400 ml do 3 měsíců před screeningem nebo očekávaná potřeba transfuze krve do 12 týdnů po randomizaci.
23. Známá expozice UDCA (kyselina ursodeoxycholová) nebo BBR (berberin) do 3 měsíců před screeningem nebo známá alergie na UDCA nebo BBR.
24. Anamnéza nebo důkaz diabetu 1. typu.
25. Ženské subjekty, které jsou těhotné, kojící, plánují těhotenství nebo jsou v plodném věku a nepoužívají vysoce účinnou antikoncepci.
26. Účast v jakékoli klinické studii schváleného nebo zkoumaného přípravku do 30 dnů před screeningem.
27. Jakýkoli stav, který podle úsudku vyšetřovatele může ohrozit bezpečnost subjektu nebo dodržování protokolu studie.