Uno studio meccanicistico sull'effetto di HTD1801 rispetto al placebo sulla funzione renale in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica. (Negentropy)

Criteri di inclusione:

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I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei allo studio:

1. Uomini o donne, di età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi) al momento della firma del modulo di consenso informato.

2. Diagnosi clinica di Diabete di Tipo 2 (T2DM) e Malattia Renale Cronica (CKD) prima dello screening, evidenziata da:

   1. Un rapporto albumina-creatinina nelle urine (UACR) >200 mg/g in almeno due occasioni separate prima dello screening.
   2. Una diagnosi clinica di CKD (stadio KDIGO G1 a G3b) da almeno 3 mesi, e una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) tra 30 e 120 ml/min/1.73 m² allo screening (utilizzando la formula CKD-EPI creatinina-cistatina C).
3. Diagnosi confermata di T2DM. Se in terapia per T2DM, la dose deve essere stata stabile per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento. Allo screening, l'HbA1c deve essere ≤9%.
4. Allo screening, in terapia stabile, alla dose massima tollerata o raccomandata di un inibitore del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) (es. valsartan, irbesartan) per almeno 4 settimane. Se non in terapia con un inibitore RAAS, deve essere in terapia con almeno un altro farmaco nefroprotettivo stabile, raccomandato dalle linee guida (es. GLP-1RA, SGLT-2i, o MRA non steroideo come finerenone) per almeno 4 settimane.
5. Indice di Massa Corporea (BMI) allo screening compreso tra 18.5 kg/m² e 40 kg/m². Il peso deve essere stabile (nessuna perdita >10% nei 3 mesi precedenti la baseline) senza cambiamenti significativi nello stile di vita nei 3 mesi precedenti lo screening.
6. Per le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi con partner in età fertile: accordo nell'utilizzare una contraccezione altamente efficace o praticare l'astinenza per tutta la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose.
7. In grado di comprendere, firmare il modulo di consenso informato e rispettare il protocollo dello studio.

Criteri di esclusione:

• Criteri di esclusione I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri sono esclusi dalla partecipazione allo studio. I criteri di esclusione basati sui valori di laboratorio si riferiscono ai risultati più recenti ottenuti prima della randomizzazione.

Malattia renale:

1. Malattie renali congenite o ereditarie, inclusa la malattia renale policistica, malattie renali autoimmuni (es. glomerulonefrite) o malformazioni congenite delle vie urinarie.

2. Attualmente in terapia (o nei 90 giorni precedenti) con emodialisi cronica o intermittente o dialisi peritoneale.

   Malattia epatica:

3. Cirrosi epatica confermata clinicamente o istologicamente (Stadio di Fibrosi 4).
4. Storia di scompenso epatico (es. ascite, encefalopatia epatica, o sanguinamento varicoso).

5. Presenza delle seguenti malattie epatiche acute o croniche allo screening: epatite autoimmune, colangite biliare primaria, malattia epatica alcolica, malattia di Wilson, o danno epatico indotto da farmaci.

   Malattia gastrointestinale:

6. Storia di chirurgia di bypass gastrico.
7. Storia di ulcera peptica o gastrointestinale nei 12 mesi precedenti la randomizzazione.
8. Storia di malattia infiammatoria intestinale clinicamente attiva nei 12 mesi precedenti la randomizzazione.

9. Malattia gastrointestinale grave allo screening che influisce sull'assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione del farmaco, inclusi disturbi cronici che causano diarrea ricorrente (es. sindrome dell'intestino irritabile, colite ulcerosa, morbo di Crohn).

   Malattia cardiovascolare:

10. Storia di infarto miocardico, ictus, aritmia incontrollata, angina instabile, bypass aorto-coronarico, o intervento coronarico percutaneo nei 6 mesi precedenti lo screening.
11. Storia attuale o precedente di insufficienza cardiaca congestizia di Classe IV della New York Heart Association (NYHA).
12. Rivascolarizzazione coronarica, carotidea o arteriosa periferica pianificata.

13. Ipertensione incontrollata nonostante la terapia antipertensiva, definita come Pressione Sistolica (SBP) sostenuta >150 mmHg e/o Pressione Diastolica (DBP) >100 mmHg.

    Malattia ematologica:

14. Disturbi ematologici o qualsiasi condizione che causa emolisi o instabilità dei globuli rossi allo screening, inclusi ma non limitati a: deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G-6-PD), anemia emolitica, anemia da carenza di ferro, anemia aplastica, malaria cronica, splenectomia, reticolocitopenia.

    Oncologia:

15. Storia di o attuale neoplasia maligna negli ultimi 2 anni, eccetto carcinoma a cellule basali o carcinoma squamocellulare non invasivo escisso della pelle.

16. Trattamento attuale, pianificato o anticipato con radioterapia, chemioterapia citotossica o immunomodulatori (es. interleuchine, interferoni). L'uso stabile a lungo termine di immunosoppressori è consentito se approvato dallo sperimentatore.

    Valutazioni diagnostiche:

17. Anomalie di laboratorio clinicamente significative o alterazioni ECG allo screening, incluse ma non limitate a:

    1. Conta piastrinica <150.000/mm³.
    2. Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) >1.3.
    3. Fosfatasi Alcalina (ALP) >2 × Limite Superiore della Normale (ULN).
    4. Bilirubina totale >1.3 × ULN, a meno che il soggetto non abbia la sindrome di Gilbert.
    5. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≥5 × ULN.
    6. Intervallo QT corretto (QTc) >450 ms per gli uomini o >470 ms per le donne (formula di Fridericia).
18. Infezione grave attiva che richiede terapia antibiotica o antifungina parenterale entro 30 giorni prima dello screening o allo screening.

19. Evidenza delle seguenti infezioni virali allo screening:

    1. Infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV): definita come anticorpo HIV positivo.
    2. Infezione da sifilide: definita come anticorpo Treponema pallidum (TP-Ab) positivo.
    3. Infezione attiva da Virus dell'Epatite B (HBV): definita come antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo O anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) positivo con HBV-DNA >500 UI/mL o >2000 copie/mL.
    4. Infezione attiva da Virus dell'Epatite C (HCV): definita come anticorpo HCV (HCV-Ab) positivo con HCV-RNA sopra l'ULN.

    Altro:

20. Chirurgia maggiore entro 30 giorni prima dello screening.
21. Storia di trapianto di organi solidi o essere in lista d'attesa per tale trapianto.
22. Donazione di sangue o perdita di sangue ≥400 mL entro 3 mesi prima dello screening, o necessità prevista di trasfusione di sangue entro 12 settimane dopo la randomizzazione.
23. Esposizione nota a UDCA (Acido Ursodesossicolico) o BBR (Berberina) entro 3 mesi prima dello screening, o allergia nota a UDCA o BBR.
24. Storia o evidenza di diabete di tipo 1.
25. Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento, che pianificano una gravidanza, o in età fertile e che non utilizzano una contraccezione altamente efficace.
26. Partecipazione a qualsiasi studio clinico di un prodotto approvato o sperimentale entro 30 giorni prima dello screening.
27. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del soggetto o la conformità al protocollo dello studio.