Eine mechanistische Studie zur Wirkung von HTD1801 im Vergleich zu Placebo auf die Nierenfunktion bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung. (Negentropy)

Einschlusskriterien:

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Teilnehmer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für die Studie geeignet zu sein:

1. Männlich oder weiblich, im Alter zwischen 18 und 75 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.

2. Klinisch diagnostiziert mit Typ-2-Diabetes (T2DM) und chronischer Nierenerkrankung (CKD) vor dem Screening, nachgewiesen durch:

   1. Ein Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis (UACR) >200 mg/g bei mindestens zwei getrennten Gelegenheiten vor dem Screening.
   2. Eine klinische Diagnose von CKD (KDIGO-Stadium G1 bis G3b) für mindestens 3 Monate und eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zwischen 30 und 120 ml/min/1,73 m² beim Screening (unter Verwendung der CKD-EPI-Kreatinin-Cystatin-C-Formel).
3. Bestätigte Diagnose von T2DM. Bei Einnahme von Medikamenten für T2DM muss die Dosis mindestens 3 Monate vor der Einschreibung stabil gewesen sein. Beim Screening muss HbA1c ≤9 % betragen.
4. Beim Screening seit mindestens 4 Wochen in einer stabilen, maximal tolerierten oder empfohlenen Dosis eines RAAS-Inhibitors (z. B. Valsartan, Irbesartan). Wenn kein RAAS-Inhibitor eingenommen wird, muss seit mindestens 4 Wochen mindestens ein anderes stabiles, leitliniengerechtes nierenschützendes Medikament (z. B. GLP-1RA, SGLT-2i oder nicht-steroidales MRA wie Finerenon) eingenommen werden.
5. Body-Mass-Index (BMI) beim Screening zwischen 18,5 kg/m² und 40 kg/m². Das Gewicht muss stabil sein (kein Verlust >10 % in den 3 Monaten vor der Baseline), ohne größere Lebensstiländerungen in den 3 Monaten vor dem Screening.
6. Für Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Verwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden oder Enthaltsamkeit während der gesamten Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis.
7. In der Lage, die Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen sowie das Studienprotokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Ausschlusskriterien Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen. Ausschlusskriterien basierend auf Laborwerten beziehen sich auf die neuesten Ergebnisse, die vor der Randomisierung erhalten wurden.

Nierenerkrankung:

1. Angeborene oder erbliche Nierenerkrankungen, einschließlich polyzystischer Nierenerkrankung, autoimmuner Nierenerkrankungen (z. B. Glomerulonephritis) oder angeborener Harnwegsfehlbildungen.

2. Derzeitige (oder innerhalb der letzten 90 Tage) chronische oder intermittierende Hämodialyse oder Peritonealdialyse.

   Lebererkrankung:

3. Klinisch oder histologisch bestätigte Leberzirrhose (Fibrosestadium 4).
4. Anamnese von Leberdekompensation (z. B. Aszites, hepatische Enzephalopathie oder Varizenblutung).

5. Vorhandensein der folgenden akuten oder chronischen Lebererkrankungen beim Screening: Autoimmunhepatitis, primäre biliäre Cholangitis, alkoholische Lebererkrankung, Morbus Wilson oder arzneimittelinduzierte Leberschädigung.

   Gastrointestinale Erkrankung:

6. Anamnese von Magenbypass-Operation.
7. Anamnese von peptischem oder gastrointestinalem Ulkus innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung.
8. Anamnese von klinisch aktiver entzündlicher Darmerkrankung innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung.

9. Schwere gastrointestinale Erkrankung beim Screening, die die Arzneimittelabsorption, -verteilung, -metabolismus oder -ausscheidung beeinflusst, einschließlich chronischer Zustände, die zu rezidivierendem Durchfall führen (z. B. Reizdarmsyndrom, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn).

   Kardiovaskuläre Erkrankung:

10. Anamnese von Myokardinfarkt, Schlaganfall, unkontrollierter Arrhythmie, instabiler Angina pectoris, koronarer Bypass-Operation oder perkutaner Koronarintervention innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
11. Derzeitige oder frühere Anamnese von kongestiver Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse IV.
12. Geplante koronare, karotidale oder periphere arterielle Revaskularisation.

13. Unkontrollierte Hypertonie trotz antihypertensiver Therapie, definiert als anhaltender SBP >150 mmHg und/oder DBP >100 mmHg.

    Hämatologische Erkrankung:

14. Hämatologische Störungen oder jeglicher Zustand, der beim Screening zu Hämolyse oder Instabilität der roten Blutkörperchen führt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G-6-PD)-Mangel, hämolytische Anämie, Eisenmangelanämie, aplastische Anämie, chronische Malaria, Splenektomie, Retikulozytopenie.

    Onkologie:

15. Anamnese von oder aktueller Malignität innerhalb der letzten 2 Jahre, außer Basalzellkarzinom oder entferntem nicht-invasivem Plattenepithelkarzinom der Haut.

16. Derzeitige, geplante oder erwartete Behandlung mit Strahlentherapie, zytotoxischer Chemotherapie oder Immunmodulatoren (z. B. Interleukine, Interferone). Langfristige stabile Anwendung von Immunsuppressiva ist erlaubt, wenn vom Prüfer genehmigt.

    Diagnostische Bewertungen:

17. Klinisch signifikante Laboranomalien oder EKG-Veränderungen beim Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    1. Thrombozytenzahl <150.000/mm³.
    2. International Normalized Ratio (INR) >1,3.
    3. Alkalische Phosphatase (ALP) >2 × obere Grenze des Normalbereichs (ULN).
    4. Gesamtbilirubin >1,3 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer hat ein Gilbert-Syndrom.
    5. Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≥5 × ULN.
    6. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) >450 ms für Männer oder >470 ms für Frauen (Fridericia-Formel).
18. Aktive schwere Infektion, die innerhalb von 30 Tagen vor oder beim Screening eine parenterale Antibiotika- oder Antimykotikatherapie erfordert.

19. Nachweis der folgenden viralen Infektionen beim Screening:

    1. Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Infektion: definiert als positiver HIV-Antikörper.
    2. Syphilis-Infektion: definiert als positiver Treponema pallidum-Antikörper (TP-Ab).
    3. Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion: definiert als positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) ODER positiver Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) mit HBV-DNA >500 IU/ml oder >2000 Kopien/ml.
    4. Aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion: definiert als positiver HCV-Antikörper (HCV-Ab) mit HCV-RNA über dem ULN.

    Sonstiges:

20. Größere Operation innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.
21. Anamnese von Organtransplantation oder Warteliste für eine solche Transplantation.
22. Blutspende oder Blutverlust ≥400 ml innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder erwarteter Bedarf an Bluttransfusion innerhalb von 12 Wochen nach der Randomisierung.
23. Bekannte Exposition gegenüber UDCA (Ursodeoxycholsäure) oder BBR (Berberin) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder bekannte Allergie gegen UDCA oder BBR.
24. Anamnese oder Nachweis von Typ-1-Diabetes.
25. Weibliche Teilnehmerinnen, die schwanger sind, stillen, eine Schwangerschaft planen oder im gebärfähigen Alter sind und keine hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden.
26. Teilnahme an einer klinischen Studie mit einem zugelassenen oder investigativen Produkt innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.
27. Jeglicher Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Sicherheit des Teilnehmers oder die Einhaltung des Studienprotokolls gefährden könnte.