Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Flavopiridol til behandling af patienter med kronisk lymfatisk leukæmi eller prolymfocytisk leukæmi

31. august 2016 opdateret af: National Cancer Institute (NCI)

Et fase II-studie af flavopiridol administreret som en 30 minutters belastningsdosis efterfulgt af en 4-timers kontinuerlig infusion hos patienter med tidligere behandlet B-celle kronisk lymfatisk leukæmi eller prolymfocytisk leukæmi, der stammer fra CLL

Dette fase II-forsøg undersøger, hvor godt flavopiridol virker ved behandling af patienter med kronisk lymfatisk leukæmi eller prolymfocytisk leukæmi. Lægemidler, der bruges i kemoterapi, såsom flavopiridol, virker på forskellige måder for at stoppe væksten af ​​kræftceller, enten ved at dræbe cellerne eller ved at forhindre dem i at dele sig

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

PRIMÆRE MÅL:

I. For at bestemme det fuldstændige respons (CR) og den samlede responsrate (CR + Partial Response [PR]) af denne kur.

II. For at vurdere toksicitetsprofilen for dette regime. III. For at undersøge responsvarighed, progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse efter denne behandling.

IV. At vurdere farmakokinetikken af ​​denne nye administrationsplan.

SEKUNDÆRE MÅL:

I. At bestemme indflydelsen af ​​ugunstige prognostiske faktorer, herunder interfase cytogenetik, VH-mutationsstatus, ZAP-70-ekspression, CD38- og p53-mutationsstatus med respons på flavopiridol-behandling.

II. For at bestemme indflydelsen af ​​flavopiridol-behandling på serielle målinger af mcl-1 (mRNA og protein), HIF-1 (mRNA og protein), NF-kappaB-aktivitet, IkappaB, IkappaB-phosphorylering, GSK-beta og IL-6 nedstrøms mål.

III. At vurdere forholdet mellem lægemiddelinduceret apoptose og mitokondriel perturbation af kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) celler in vitro og efterfølgende forhold til klinisk respons og tumorlyse in vivo.

IV. At undersøge cytokinniveauer (IL-6, IFN-gamma, TNF-alpha) under behandling med flavopiridol.

V. At vurdere farmakokinetik (PK) for at bestemme variabiliteten af ​​PK- og PD-analyser mellem behandlingsadministrationer og korrelation med specifikke Single Nucleotide Polymorphisms (SNP'er), der potentielt er involveret i flavopiridol-disposition.

VI. At vurdere forskelle i diagnose og tilbagefaldsprøver for at undersøge mekanismer for erhvervet flavopiridol-resistens i primære CLL-celler.

OVERSIGT: Dette er en åben-label undersøgelse. Patienterne får flavopiridol IV over 30 minutter efterfulgt af en 4-timers infusion på dag 1, 8, 15 og 22.

Behandlingen gentages hver 42. dag i op til 6 kure i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Patienter, der opnår mindst en delvis remission (PR), og hvis PR varer i > 6 måneder efter afslutning af behandlingen, kan modtage 6 yderligere forløb med flavopiridol. Patienterne følges efter 2 måneder og derefter hver 3. måned i 5 år.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

64

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Forenede Stater
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Forenede Stater, 43210
        • Ohio State University Medical Center

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Histologisk bekræftet B-celle kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) eller prolymfocytisk leukæmi (PLL) som følge af CLL

    • Ingen de novo PLL
    • Lymfocyttal > 5.000/mm^3 på et tidspunkt siden den første diagnose af CLL
    • B-celler, der co-udtrykker CD5 OG CD19 eller CD20
    • Hvis intet svagt serumimmunoglobulin eller CD23-ekspression på leukæmiceller, skal undersøges for cyclin D1-overekspression ELLER t(11;14) for at udelukke mantelcellelymfom

  • Kræver terapi, defineret ved et af følgende:

    • Massiv eller progressiv splenomegali og/eller lymfadenopati
    • Anæmi (hæmoglobin < 11 g/dL) ELLER trombocytopeni (trombocyttal < 100.000/mm^3)
    • Vægttab > 10 % inden for de seneste 6 måneder
    • Grad 2 eller 3 træthed
    • Feber > 100,5°C eller nattesved i > 2 uger uden tegn på infektion
    • Progressiv lymfocytose med en stigning på > 50 % over en 2-måneders periode ELLER en forventet fordoblingstid < 6 måneder
  • Modtaget ≥ 1 tidligere kemoterapiregime, der inkluderede fludarabin eller nukleosidækvivalent ELLER alternativ behandling, hvis kontraindikation for fludarabin eksisterer (dvs. autoimmun hæmolytisk anæmi)
  • Ydelsesstatus - ECOG 0-2
  • Mere end 2 år
  • Se Sygdomskarakteristika
  • Baseline cytopenier tilladt
  • WBC ≤ 200.000/mm^3
  • Bilirubin ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN) (medmindre det skyldes Gilberts sygdom, hæmolyse eller sygdomsinfiltration af leveren)
  • ASAT ≤ 2 gange ULN (medmindre det skyldes hæmolyse eller sygdomsinfiltration i leveren)
  • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dL
  • Ikke gravid eller ammende
  • Negativ graviditetstest
  • Fertile patienter skal bruge effektiv prævention
  • Ingen anden malignitet, der ville begrænse den forventede levetid
  • Se Sygdomskarakteristika
  • Ingen anden samtidig kemoterapi
  • Ingen samtidige kroniske kortikosteroider eller kortikosteroider som antiemetika
  • Ingen samtidig hormonbehandling undtagen steroider til ny binyrebarksvigt eller hormoner til ikke-sygdomsrelaterede tilstande (f.eks. insulin til diabetes)
  • Ingen samtidig strålebehandling

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Behandling (alvocidib)
Patienterne får flavopiridol IV over 30 minutter efterfulgt af en 4-timers infusion på dag 1, 8, 15 og 22. Behandlingen gentages hver 42. dag i op til 6 kure i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Patienter, der opnår mindst en delvis remission (PR), og hvis PR varer i > 6 måneder efter afslutning af behandlingen, kan modtage 6 yderligere flavopiridolbehandlinger.
Medicin: alvocidib
Andre navne:
  • FLAVO
  • flavopiridol
  • HMR 1275
  • L-868275

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Fuldstændig respons (CR) rate
Tidsramme: Op til 8 måneder
CR kræver alt af følgende i mindst to måneder fra afslutning af terapi: Fravær af lymfadenopati på mere end 1 cm ved fysisk undersøgelse; Ingen hepatomegali eller splenomegali ved fysisk undersøgelse; Fravær af konstitutionelle symptomer; Normal CBC (komplet blodtælling) som udvist af polymorfonukleære leukocytter > 1500/µL, blodplader > 100.000/µL, hæmoglobin > 11,0 g/dl (utransfunderet); lymfocyttal < 5.000/µL; Knoglemarvsaspirat og biopsi skal være normocellulært for alderen, hvor < 30 % af kerneceller er lymfocytter. Lymfoide knuder skal være fraværende.
Op til 8 måneder
Samlet svarprocent (CR + PR)
Tidsramme: Op til 8 måneder
CR kræver alt af følgende: Fravær af lymfadenopati på mere end 1 cm ved fysisk undersøgelse; Ingen hepatomegali eller splenomegali ved fysisk undersøgelse; Fravær af konstitutionelle symptomer; Normal CBC som udvist af polymorfonukleære leukocytter > 1500/µL, blodplader > 100.000/µL, hæmoglobin > 11,0 g/dl (ikke-transfunderet); lymfocyttal < 5.000/µL; Knoglemarvsaspirat og biopsi skal være normocellulært for alderen, hvor < 30 % af kerneceller er lymfocytter. Lymfoide knuder skal være fraværende. Patienter med CR efter induktion, men med behandlingsrelateret vedvarende cytopeni er en PR. PR kræver et > 50 % fald i perifert lymfocyttal fra førbehandlingsværdi, > 50 % reduktion i lymfadenopati og/eller > 50 % reduktion i splenomegali/hepatomegali. Disse patienter skal have en af ​​følgende: polymorfonukleære leukocytter > 1.500/μL, blodplader > 100.000/μL, hæmoglobin > 11,0 g/dl (ikke transfunderet) eller en hvilken som helst med 50 % forbedring i forhold til værdien før behandling.
Op til 8 måneder
Svarvarighed
Tidsramme: Op til 8 måneder
Kriterier for responsevaluering baseret på Revised National Cancer Institute-sponsorerede Working Group Guidelines for respons. Beskrivende statistik vil blive beregnet (median, interval, middelværdi, standardafvigelse, minimum og maksimum) på svarvarighed.
Op til 8 måneder
Progressionsfri overlevelse (PFS) for responderende patienter som vurderet ved brug af standard Kaplan-Meier metoder
Tidsramme: Op til 5 år
PFS blev beregnet fra datoen for undersøgelsens start indtil tidspunktet for sygdomsprogression eller død, alt efter hvad der kom først, censurerede patienter i live og tilbagefaldsfri ved sidste opfølgning. Patienter, der trak sig fra studiet for at gennemgå en allogen SCT (stamcelletransplantation), blev censureret på tidspunktet for transplantationen.
Op til 5 år
Progressionsfri overlevelse for alle patienter vurderet ved brug af standard Kaplan-Meier-metoder
Tidsramme: Op til 5 år
PFS blev beregnet fra datoen for undersøgelsens start indtil tidspunktet for sygdomsprogression eller død, alt efter hvad der kom først, censurerede patienter i live og tilbagefaldsfri ved sidste opfølgning. Patienter, der trak sig fra undersøgelsen for at gennemgå en allogen SCT, blev censureret på tidspunktet for transplantationen.
Op til 5 år
Samlet overlevelse
Tidsramme: Op til 5 år
Samlede overlevelsesdata vil blive rapporteret på en 3-måneders basis i 5 år
Op til 5 år
Toksicitet
Tidsramme: Måling før hver infusion, ved afslutning af terapi, 2 måneder efter afslutning og opfølgning efter behandling hver 3. måned i to år.
Toksicitetsbestemmelse baseret på NCI Common Toxicity Criteria version 3 og modificeret NCI Common Toxicity Guidelines til evaluering af hæmatologisk toksicitet ved leukæmi.
Måling før hver infusion, ved afslutning af terapi, 2 måneder efter afslutning og opfølgning efter behandling hver 3. måned i to år.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Farmakokinetik (PK) (AUC) vurderet ved plasmaniveauer af både flavopiridol og metabolitter af flavopiridol
Tidsramme: Under behandlingsdag 1 og dag 8 i cyklus 1
Farmakokinetik blev udført på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 ved hjælp af plasmaniveauer af både flavopiridol og metabolitter af flavopiridol ved anvendelse af Area Under the Curve (AUC)
Under behandlingsdag 1 og dag 8 i cyklus 1
PK (Cmax) vurderet ved plasmaniveauer af både flavopiridol og metabolitter af flavopiridol
Tidsramme: Under behandlingsdag 1 og dag 8 selvfølgelig 1
Farmakokinetik blev udført på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 ved hjælp af plasmaniveauer af både flavopiridol og metabolitter af flavopiridol
Under behandlingsdag 1 og dag 8 selvfølgelig 1
PK som vurderet ved niveauer af både flavopiridol og metabolitter af flavopiridol i urinprøver
Tidsramme: Urin opsamlet på 4 separate tidspunkter hos nogle patienter i løbet af de første 24 timer efter start af infusion på dag 1 af kursus 1.
urinprøver blev indsamlet hos nogle patienter i løbet af de første 24 timer efter starten af ​​infusionen på cyklus 1, dag 1 for at isolere metabolitter af flavopiridol til brug som intern standard for plasmametabolitkvantificeringsforsøg.
Urin opsamlet på 4 separate tidspunkter hos nogle patienter i løbet af de første 24 timer efter start af infusion på dag 1 af kursus 1.
Serielle niveauer af IL-6 som vurderet ved blodplasma
Tidsramme: 4,5 timer, 8 timer, 12 timer og 24 timer efter påbegyndelse af behandlingen i løbet af dag 1, kursus 1
IL-6-mål blev justeret for basislinjeværdier
4,5 timer, 8 timer, 12 timer og 24 timer efter påbegyndelse af behandlingen i løbet af dag 1, kursus 1
Sammenligning af CLL-celleprøver taget ved registrering/diagnose med CLL-celleprøver taget på tilbagefaldstidspunktet
Tidsramme: Ved baseline og på tidspunktet for tilbagefald, eller når patienten stopper behandlingen på grund af sygdomsprogression
Prøver vil blive undersøgt for ex vivo-følsomhed over for flavopiridol, ekspression af udvalgte anti-apoptose-proteiner, BCRP-mRNA og proteinekspression, forskel i genekspression med cDNA-mikroarray og potentielt ved epigenetiske arrays. Sammenligninger vil blive brugt til at evaluere mekanismer for erhvervet flavopiridol-resistens.
Ved baseline og på tidspunktet for tilbagefald, eller når patienten stopper behandlingen på grund af sygdomsprogression
Korrelation af uønskede prognostiske faktorer med respons på flavopiridol-behandling som vurderet ved interfase-cytogenetik, VH-mutationsstatus, ZAP-70-proteinekspression, CD38 og p53
Tidsramme: op til 8 måneder
samlede svarprocenter (CR+PR)
op til 8 måneder
Niveauer af Mcl-1-mRNA, Mcl-1-protein, HIF-1alpha-protein, HIF-1alpha-mRNA, NF-kappaB-aktivering, Total IkB, IkB-phosphorylering, GSK-beta-aktivitet og IL-6-målgener (dvs. STAT3)
Tidsramme: Ved baseline, 4,5 timer (afslutning af kontinuerlig infusion), 8 timer og ca. 24 timer efter påbegyndelse af behandlingen
Vurderet ved RT-PCR i realtid (mcl-1, HIF-1alpha), immunoblotanalyse (mcl-1, HIF-1alpha, I-kappaB, I-kappaB-phosphorylering, mål for IL-6) og elektroforetisk mobilitetsskiftanalyse ( NF-kappaB aktivering)
Ved baseline, 4,5 timer (afslutning af kontinuerlig infusion), 8 timer og ca. 24 timer efter påbegyndelse af behandlingen
Sammenligning af klinisk respons og tumorlyse in vivo med lægemiddelinduceret apoptose og mitokondriel perturbation in vitro som vurderet ved flowcytometri
Tidsramme: Ved baseline
CLL-celler vil blive inkuberet med kontrol eller flavopiridol (1 eller 2,8 mikromolær) i 4 timer efterfulgt af 20 timer i medier med 10 % varmeinaktiveret humant serum. Vurdering af apoptose efter eksponering af humane CLL-celler vil blive udført ved hjælp af annexin/PI flowcytometri. Patientprøver med mere end 50 % levende celler (annexin-/PI-) efter eksponering for 2,8 mikromolær flavopiridol vil blive anset for at have ufølsom sygdom. Patienter, hvis CLL-celler har mindre end 50 % levende celler ved 1 mikromolar, vil blive anset for at have meget følsom sygdom.
Ved baseline

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. april 2005

Primær færdiggørelse (Faktiske)

1. juni 2009

Studieafslutning (Faktiske)

1. november 2012

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

7. december 2004

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

7. december 2004

Først opslået (Skøn)

8. december 2004

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Skøn)

24. oktober 2016

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

31. august 2016

Sidst verificeret

1. august 2016

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • NCI-2009-00111
  • OSU 0491
  • N01CM62207 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner