Diese Seite wurde automatisch übersetzt und die Genauigkeit der Übersetzung wird nicht garantiert. Bitte wende dich an die englische Version für einen Quelltext.

Flavopiridol bei der Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie oder prolymphatischer Leukämie

31. August 2016 aktualisiert von: National Cancer Institute (NCI)

Eine Phase-II-Studie mit Flavopiridol, verabreicht als 30-minütige Aufsättigungsdosis, gefolgt von einer 4-stündigen kontinuierlichen Infusion, bei Patienten mit vorbehandelter chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie oder prolymphatischer Leukämie aufgrund von CLL

Diese Phase-II-Studie untersucht, wie gut Flavopiridol bei der Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie oder prolymphatischer Leukämie wirkt. Medikamente, die in der Chemotherapie verwendet werden, wie Flavopiridol, wirken auf unterschiedliche Weise, um das Wachstum von Krebszellen zu stoppen, indem sie entweder die Zellen abtöten oder sie daran hindern, sich zu teilen

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

HAUPTZIELE:

I. Bestimmung des vollständigen Ansprechens (CR) und der Gesamtansprechrate (CR + partielles Ansprechen [PR]) dieses Regimes.

II. Bewertung des Toxizitätsprofils dieses Regimes. III. Untersuchung der Ansprechdauer, des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens nach dieser Behandlung.

IV. Bewertung der Pharmakokinetik dieses neuartigen Verabreichungsplans.

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Bestimmung des Einflusses ungünstiger prognostischer Faktoren, einschließlich Interphase-Zytogenetik, VH-Mutationsstatus, ZAP-70-Expression, CD38- und p53-Mutationsstatus mit Ansprechen auf die Behandlung mit Flavopiridol.

II. Bestimmung des Einflusses der Behandlung mit Flavopiridol auf Reihenmessungen von mcl-1 (mRNA und Protein), HIF-1 (mRNA und Protein), NF-kappaB-Aktivität, IkappaB, IkappaB-Phosphorylierung, GSK-beta und IL-6-Downstream Ziele.

III. Es sollte die Beziehung von arzneimittelinduzierter Apoptose und mitochondrialer Störung von Zellen der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) in vitro und die anschließende Beziehung zur klinischen Reaktion und Tumorlyse in vivo bewertet werden.

IV. Zur Untersuchung der Zytokinspiegel (IL-6, IFN-gamma, TNF-alpha) während der Behandlung mit Flavopiridol.

V. Bewertung der Pharmakokinetik (PK), um die Variabilität von PK- und PD-Analysen zwischen Behandlungsverabreichungen und die Korrelation mit spezifischen Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) zu bestimmen, die möglicherweise an der Disposition von Flavopiridol beteiligt sind.

VI. Bewertung der Unterschiede in Diagnose- und Rückfallproben zur Untersuchung der Mechanismen der erworbenen Flavopiridol-Resistenz in primären CLL-Zellen.

ÜBERBLICK: Dies ist eine Open-Label-Studie. Die Patienten erhalten Flavopiridol i.v. über 30 Minuten, gefolgt von einer 4-stündigen Infusion an den Tagen 1, 8, 15 und 22.

Die Behandlung wird alle 42 Tage für bis zu 6 Zyklen wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt. Patienten, die mindestens eine partielle Remission (PR) erreichen und deren PR > 6 Monate nach Abschluss der Behandlung anhält, können 6 zusätzliche Zyklen mit Flavopiridol erhalten. Die Patienten werden nach 2 Monaten und dann alle 3 Monate für 5 Jahre nachbeobachtet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

64

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43210
        • Ohio State University Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Histologisch bestätigte chronische lymphatische B-Zell-Leukämie (CLL) oder prolymphozytäre Leukämie (PLL), die aus einer CLL hervorgeht

    • Keine De-novo-PLL
    • Lymphozytenzahl > 5.000/mm^3 zu irgendeinem Zeitpunkt seit der Erstdiagnose der CLL
    • B-Zellen, die CD5 UND CD19 oder CD20 coexprimieren
    • Wenn keine schwache Serum-Immunglobulin- oder CD23-Expression auf Leukämiezellen vorhanden ist, muss auf Cyclin-D1-Überexpression ODER t(11;14) untersucht werden, um ein Mantelzell-Lymphom auszuschließen

  • Therapiebedürftig, definiert durch einen der folgenden Punkte:

    • Massive oder fortschreitende Splenomegalie und/oder Lymphadenopathie
    • Anämie (Hämoglobin < 11 g/dl) ODER Thrombozytopenie (Blutplättchenzahl < 100.000/mm^3)
    • Gewichtsverlust > 10 % innerhalb der letzten 6 Monate
    • Müdigkeit Grad 2 oder 3
    • Fieber > 100,5 °C oder Nachtschweiß für > 2 Wochen ohne Anzeichen einer Infektion
    • Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von > 50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten ODER einer erwarteten Verdopplungszeit von < 6 Monaten
  • Erhaltenes ≥ 1 vorheriges Chemotherapieschema, das Fludarabin oder ein Nukleosid-Äquivalent ODER eine alternative Therapie enthielt, wenn eine Kontraindikation für Fludarabin besteht (d. h. autoimmunhämolytische Anämie)
  • Leistungsstatus - ECOG 0-2
  • Mehr als 2 Jahre
  • Siehe Krankheitsmerkmale
  • Baseline-Zytopenien erlaubt
  • Leukozyten ≤ 200.000/mm^3
  • Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer aufgrund von Gilbert-Krankheit, Hämolyse oder Krankheitsinfiltration der Leber)
  • AST ≤ 2-fache ULN (außer aufgrund von Hämolyse oder Krankheitsinfiltration der Leber)
  • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
  • Nicht schwanger oder stillend
  • Schwangerschaftstest negativ
  • Fruchtbare Patientinnen müssen eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden
  • Keine andere bösartige Erkrankung, die die Lebenserwartung einschränken würde
  • Siehe Krankheitsmerkmale
  • Keine andere gleichzeitige Chemotherapie
  • Keine gleichzeitige chronische Kortikosteroide oder Kortikosteroide als Antiemetika
  • Keine gleichzeitige Hormontherapie, außer Steroide bei neu aufgetretenem Nebennierenversagen oder Hormone bei nicht krankheitsbedingten Zuständen (z. B. Insulin bei Diabetes)
  • Keine gleichzeitige Strahlentherapie

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Behandlung (Alvocidib)
Die Patienten erhalten Flavopiridol i.v. über 30 Minuten, gefolgt von einer 4-stündigen Infusion an den Tagen 1, 8, 15 und 22. Die Behandlung wird alle 42 Tage für bis zu 6 Zyklen wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt. Patienten, die mindestens eine partielle Remission (PR) erreichen und deren PR nach Abschluss der Behandlung > 6 Monate anhält, können 6 zusätzliche Zyklen Flavopiridol erhalten.
Arzneimittel: Alvocidib
Andere Namen:
  • FLAVO
  • Flavopiridol
  • HMR1275
  • L-868275

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Rate des vollständigen Ansprechens (CR).
Zeitfenster: Bis zu 8 Monate
CR erfordert für mindestens zwei Monate nach Abschluss der Therapie Folgendes: Fehlen einer Lymphadenopathie von mehr als 1 cm bei der körperlichen Untersuchung; Keine Hepatomegalie oder Splenomegalie bei körperlicher Untersuchung; Fehlen konstitutioneller Symptome; Normales CBC (vollständiges Blutbild), wie es durch polymorphonukleäre Leukozyten > 1500/µL, Blutplättchen > 100.000/µL, Hämoglobin > 11,0 g/dl (nicht transfundiert) gezeigt wird; Lymphozytenzahl < 5.000/µL; Knochenmarkaspirat und -biopsie müssen für das Alter normozellulär sein, wobei < 30 % der kernhaltigen Zellen Lymphozyten sind. Lymphknoten müssen fehlen.
Bis zu 8 Monate
Gesamtansprechrate (CR + PR)
Zeitfenster: Bis zu 8 Monate
CR erfordert alle folgenden Voraussetzungen: Fehlen einer Lymphadenopathie von mehr als 1 cm bei der körperlichen Untersuchung; Keine Hepatomegalie oder Splenomegalie bei körperlicher Untersuchung; Fehlen konstitutioneller Symptome; Normales Blutbild, wie es durch polymorphonukleäre Leukozyten gezeigt wird > 1500/µl, Blutplättchen > 100.000/µl, Hämoglobin > 11,0 g/dl (nicht transfundiert); Lymphozytenzahl < 5.000/µL; Knochenmarkaspirat und -biopsie müssen für das Alter normozellulär sein, wobei < 30 % der kernhaltigen Zellen Lymphozyten sind. Lymphknoten müssen fehlen. Patienten mit CR nach Induktion, aber mit behandlungsbedingter persistierender Zytopenie sind eine PR. PR erfordert eine > 50 %ige Abnahme der peripheren Lymphozytenzahl gegenüber dem Wert vor der Behandlung, eine > 50 %ige Abnahme der Lymphadenopathie und/oder eine > 50 %ige Abnahme der Splenomegalie/Hepatomegalie. Diese Patienten müssen einen der folgenden Werte aufweisen: polymorphkernige Leukozyten > 1.500/μl, Blutplättchen > 100.000/μl, Hämoglobin > 11,0 g/dl (nicht transfundiert) oder alle mit 50 % Verbesserung gegenüber dem Wert vor der Behandlung.
Bis zu 8 Monate
Reaktionsdauer
Zeitfenster: Bis zu 8 Monate
Bewertungskriterien für das Ansprechen basierend auf den überarbeiteten, vom National Cancer Institute gesponserten Arbeitsgruppen-Richtlinien für das Ansprechen. Beschreibende Statistiken werden berechnet (Median, Bereich, Mittelwert, Standardabweichung, Minimum und Maximum) zur Antwortdauer.
Bis zu 8 Monate
Progressionsfreies Überleben (PFS) für ansprechende Patienten, wie mit Standard-Kaplan-Meier-Methoden bewertet
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre
Das PFS wurde vom Datum des Studieneintritts bis zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression oder des Todes berechnet, je nachdem, was zuerst eintrat, wobei die lebenden und rückfallfreien Patienten bei der letzten Nachsorge zensiert wurden. Patienten, die die Studie abbrachen, um sich einer allogenen SCT (Stammzelltransplantation) zu unterziehen, wurden zum Zeitpunkt der Transplantation zensiert.
Bis zu 5 Jahre
Progressionsfreies Überleben für alle Patienten, wie mit Standard-Kaplan-Meier-Methoden bewertet
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre
Das PFS wurde vom Datum des Studieneintritts bis zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression oder des Todes berechnet, je nachdem, was zuerst eintrat, wobei die lebenden und rückfallfreien Patienten bei der letzten Nachsorge zensiert wurden. Patienten, die aus der Studie ausschieden, um sich einer allogenen SCT zu unterziehen, wurden zum Zeitpunkt der Transplantation zensiert.
Bis zu 5 Jahre
Gesamtüberleben
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre
Die Daten zum Gesamtüberleben werden auf 3-Monats-Basis für 5 Jahre gemeldet
Bis zu 5 Jahre
Toxizität
Zeitfenster: Messung vor jeder Infusion, am Ende der Therapie, 2 Monate nach Abschluss und Nachsorge alle 3 Monate für zwei Jahre.
Toxizitätsbestimmung basierend auf NCI Common Toxicity Criteria Version 3 und modifizierten NCI Common Toxicity Guidelines zur Bewertung der hämatologischen Toxizität bei Leukämie.
Messung vor jeder Infusion, am Ende der Therapie, 2 Monate nach Abschluss und Nachsorge alle 3 Monate für zwei Jahre.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Pharmakokinetik (PK) (AUC) wie anhand der Plasmaspiegel von Flavopiridol und Metaboliten von Flavopiridol beurteilt
Zeitfenster: Während Behandlungstag 1 und Tag 8 von Zyklus 1
Die Pharmakokinetik wurde an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 anhand der Plasmaspiegel von Flavopiridol und Flavopiridol-Metaboliten unter Verwendung der Fläche unter der Kurve (AUC) durchgeführt.
Während Behandlungstag 1 und Tag 8 von Zyklus 1
PK (Cmax) wie anhand der Plasmaspiegel von Flavopiridol und Metaboliten von Flavopiridol bestimmt
Zeitfenster: Während Behandlungstag 1 und Tag 8 natürlich 1
Die Pharmakokinetik wurde an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 anhand der Plasmaspiegel von Flavopiridol und Flavopiridol-Metaboliten durchgeführt
Während Behandlungstag 1 und Tag 8 natürlich 1
PK, wie anhand der Spiegel von Flavopiridol und Metaboliten von Flavopiridol in Urinproben bewertet
Zeitfenster: Urin, der bei einigen Patienten während der ersten 24 Stunden nach Beginn der Infusion am Tag 1 von Kurs 1 zu 4 verschiedenen Zeitpunkten gesammelt wurde.
Urinproben wurden bei einigen Patienten während der ersten 24 Stunden nach Beginn der Infusion in Zyklus 1, Tag 1, gesammelt, um Metaboliten von Flavopiridol zu isolieren, die als interner Standard für Experimente zur Quantifizierung von Plasmametaboliten verwendet werden sollten.
Urin, der bei einigen Patienten während der ersten 24 Stunden nach Beginn der Infusion am Tag 1 von Kurs 1 zu 4 verschiedenen Zeitpunkten gesammelt wurde.
Serienspiegel von IL-6, wie durch Blutplasma bewertet
Zeitfenster: 4,5 Stunden, 8 Stunden, 12 Stunden und 24 Stunden nach Beginn der Therapie am Tag 1 von Kurs 1
IL-6-Maßnahmen wurden für die Ausgangswerte angepasst
4,5 Stunden, 8 Stunden, 12 Stunden und 24 Stunden nach Beginn der Therapie am Tag 1 von Kurs 1
Vergleich von CLL-Zellproben, die bei der Registrierung/Diagnose entnommen wurden, mit CLL-Zellproben, die zum Zeitpunkt des Rückfalls entnommen wurden
Zeitfenster: Zu Studienbeginn und zum Zeitpunkt eines Rückfalls oder wenn der Patient die Therapie aufgrund einer Krankheitsprogression abbricht
Die Proben werden auf Ex-vivo-Empfindlichkeit gegenüber Flavopiridol, Expression ausgewählter Anti-Apoptose-Proteine, BCRP-mRNA- und -Proteinexpression, Unterschiede in der Genexpression durch cDNA-Microarray und möglicherweise durch epigenetische Arrays untersucht. Vergleiche werden verwendet, um die Mechanismen der erworbenen Flavopiridol-Resistenz zu bewerten.
Zu Studienbeginn und zum Zeitpunkt eines Rückfalls oder wenn der Patient die Therapie aufgrund einer Krankheitsprogression abbricht
Korrelation ungünstiger prognostischer Faktoren mit dem Ansprechen auf eine Flavopiridol-Behandlung, bewertet durch Interphase-Zytogenetik, VH-Mutationsstatus, ZAP-70-Proteinexpression, CD38 und p53
Zeitfenster: bis zu 8 Monate
Gesamtansprechraten (CR+PR)
bis zu 8 Monate
Spiegel von Mcl-1-mRNA, Mcl-1-Protein, HIF-1alpha-Protein, HIF-1alpha-mRNA, NF-kappaB-Aktivierung, Gesamt-IkB, IkB-Phosphorylierung, GSK-beta-Aktivität und IL-6-Zielgenen (d. h. STAT3)
Zeitfenster: Zu Studienbeginn 4,5 Stunden (Ende der Dauerinfusion), 8 Stunden und etwa 24 Stunden nach Therapiebeginn
Bewertet durch Echtzeit-RT-PCR (mcl-1, HIF-1alpha), Immunoblot-Analyse (mcl-1, HIF-1alpha, I-kappaB, I-kappaB-Phosphorylierung, Ziele von IL-6) und elektrophoretische Mobilitätsverschiebungsanalyse ( NF-kappaB-Aktivierung)
Zu Studienbeginn 4,5 Stunden (Ende der Dauerinfusion), 8 Stunden und etwa 24 Stunden nach Therapiebeginn
Vergleich des klinischen Ansprechens und der Tumorlyse in vivo mit arzneimittelinduzierter Apoptose und mitochondrialer Störung in vitro, wie durch Durchflusszytometrie bewertet
Zeitfenster: An der Grundlinie
CLL-Zellen werden mit der Kontrolle oder Flavopiridol (1 oder 2,8 Mikromolar) für 4 Stunden inkubiert, gefolgt von 20 Stunden in Medium mit 10 % hitzeinaktiviertem Humanserum. Die Bewertung der Apoptose nach der Exposition menschlicher CLL-Zellen wird unter Verwendung von Annexin/PI-Durchflusszytometrie durchgeführt. Patientenproben mit mehr als 50 % lebenden Zellen (Annexin-/PI-) nach Exposition gegenüber 2,8 Mikromol Flavopiridol werden als insensitiv erkrankt angesehen. Patienten, deren CLL-Zellen weniger als 50 % lebende Zellen bei 1 Mikromolar aufweisen, werden als hochsensibel erkrankt angesehen.
An der Grundlinie

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. April 2005

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Juni 2009

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. November 2012

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

7. Dezember 2004

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

7. Dezember 2004

Zuerst gepostet (Schätzen)

8. Dezember 2004

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

24. Oktober 2016

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

31. August 2016

Zuletzt verifiziert

1. August 2016

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • NCI-2009-00111
  • OSU 0491
  • N01CM62207 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Chronische lymphatische B-Zell-Leukämie

Klinische Studien zur Alvocidib

Suchen Sie nach ähnlichen Studien

Sponsoren und Mitarbeiter

Krankheiten

Drogeninterventionen

CROs by country

CROs in India

Bedingungen

Seltene Krankheiten

Drogeninterventionen

Nahrungsergänzungsmittel

Sponsor / Mitarbeiter

Standorte

3
Abonnieren