Flavopiridol 治疗慢性淋巴细胞白血病或幼淋巴细胞白血病
2016年8月31日 更新者：National Cancer Institute (NCI)
Flavopiridol 的 II 期研究以 30 分钟负荷剂量给药，然后连续输注 4 小时，用于先前接受过治疗的 B 细胞慢性淋巴细胞白血病或 CLL 引起的早淋巴细胞白血病患者
该 II 期试验正在研究 flavopiridol 在治疗慢性淋巴细胞白血病或幼淋巴细胞白血病患者中的效果。
化疗中使用的药物，如黄酮吡啶醇，以不同的方式阻止癌细胞的生长，要么杀死细胞，要么阻止它们分裂
研究概览
详细说明
主要目标：
I. 确定该方案的完全缓解 (CR) 和总体缓解率（CR + 部分缓解 [PR]）。
二。 评估该方案的毒性特征。 三、 为了检查这种治疗后的反应持续时间、无进展生存期和总生存期。
四、 评估这种新型给药方案的药代动力学。
次要目标：
I. 确定不良预后因素的影响，包括间期细胞遗传学、VH 突变状态、ZAP-70 表达、CD38 和 p53 突变状态对 flavopiridol 治疗的反应。
二。 确定 flavopiridol 处理对 mcl-1（mRNA 和蛋白质）、HIF-1（mRNA 和蛋白质）、NF-kappaB 活性、IkappaB、IkappaB 磷酸化、GSK-beta 和 IL-6 下游系列测量的影响目标。
三、 评估体外药物诱导的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 细胞凋亡和线粒体扰动的关系，以及随后与临床反应和体内肿瘤溶解的关系。
四、 在用 flavopiridol 治疗期间检查细胞因子水平（IL-6、IFN-γ、TNF-α）。
V. 评估药代动力学 (PK) 以确定治疗给药之间 PK 和 PD 分析的变异性以及与可能参与黄酮吡啶醇处置的特定单核苷酸多态性 (SNP) 的相关性。
六。 评估诊断和复发样本的差异，以研究原代 CLL 细胞中获得性 flavopiridol 耐药的机制。
大纲：这是一项开放标签研究。 患者接受 flavopiridol IV 超过 30 分钟，然后在第 1、8、15 和 22 天输注 4 小时。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 42 天重复治疗最多 6 个疗程。 至少达到部分缓解 (PR) 并且在完成治疗后 PR 持续 > 6 个月的患者可以接受 6 个额外的 flavopiridol 疗程。患者在 2 个月时接受随访，然后每 3 个月随访一次，持续 5 年。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
64
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Ohio
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Columbus、Ohio、美国、43210
- Ohio State University Medical Center
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
组织学证实的 B 细胞慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 或由 CLL 引起的幼淋巴细胞白血病 (PLL)
- 无从头 PLL
- 淋巴细胞计数 > 5,000/mm^3 自初步诊断为 CLL 以来的某个时间点
- 共表达 CD5 和 CD19 或 CD20 的 B 细胞
- 如果白血病细胞上没有暗淡的血清免疫球蛋白或 CD23 表达，则必须检查细胞周期蛋白 D1 过度表达或 t(11;14) 以排除套细胞淋巴瘤
需要治疗，定义为以下任何一项：
- 大量或进行性脾肿大和/或淋巴结肿大
- 贫血（血红蛋白 < 11 g/dL）或血小板减少症（血小板计数 < 100,000/mm^3）
- 过去 6 个月内体重减轻 > 10%
- 2 级或 3 级疲劳
- 发热 > 100.5°C 或盗汗 > 2 周且无感染证据
- 进行性淋巴细胞增多，在 2 个月内增加 > 50% 或预期倍增时间 < 6 个月
- 如果存在氟达拉滨禁忌症（即自身免疫性溶血性贫血），则接受≥ 1 种既往化疗方案，其中包括氟达拉滨或核苷等效物或替代疗法
- 性能状态 - ECOG 0-2
- 2年以上
- 见疾病特征
- 允许基线血细胞减少
- 白细胞 ≤ 200,000/mm^3
- 胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍（除非是由于吉尔伯特病、溶血或肝脏疾病浸润）
- AST ≤ 2 倍 ULN（除非由于肝脏溶血或疾病浸润）
- 肌酐≤ 2.0 毫克/分升
- 未怀孕或哺乳
- 妊娠试验阴性
- 生育患者必须使用有效的避孕措施
- 没有其他会限制预期寿命的恶性肿瘤
- 见疾病特征
- 无其他同步化疗
- 没有并发的慢性皮质类固醇或皮质类固醇作为止吐药
- 除了用于新肾上腺功能衰竭的类固醇或用于非疾病相关病症的激素（例如用于糖尿病的胰岛素）外，没有同时进行激素治疗
- 无同步放疗
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（alvocidib）
患者接受 flavopiridol IV 超过 30 分钟，然后在第 1、8、15 和 22 天输注 4 小时。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 42 天重复治疗最多 6 个疗程。
至少达到部分缓解 (PR) 并且在完成治疗后 PR 持续 > 6 个月的患者可以接受 6 个额外的 flavopiridol 疗程。
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其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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完全缓解 (CR) 率
大体时间：长达 8 个月
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CR 要求在完成治疗后至少两个月内满足以下所有条件： 体检时淋巴结肿大不超过 1 厘米；体检无肝大、脾大；没有全身症状；正常 CBC（全血细胞计数），表现为多形核白细胞 > 1500/µL，血小板 > 100,000/µL，血红蛋白 > 11.0 g/dl（未输血）；淋巴细胞计数 < 5,000/µL；骨髓抽吸和活检必须是适合年龄的正常细胞，有 < 30% 的有核细胞是淋巴细胞。
必须没有淋巴结节。
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长达 8 个月
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总体缓解率（CR + PR）
大体时间：长达 8 个月
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CR 需要满足以下所有条件： 体格检查时没有超过 1 厘米的淋巴结肿大；体检无肝大、脾大；没有全身症状；正常 CBC，表现为多形核白细胞 > 1500/µL，血小板 > 100,000/µL，血红蛋白 > 11.0 g/dl（未输血）；淋巴细胞计数 < 5,000/µL；骨髓抽吸和活检必须是适合年龄的正常细胞，有 < 30% 的有核细胞是淋巴细胞。
必须没有淋巴结节。
诱导后达到 CR 但存在与治疗相关的持续性血细胞减少的患者为 PR。
PR 要求外周淋巴细胞计数比治疗前值减少 > 50%，淋巴结肿大减少 > 50%，和/或脾肿大/肝肿大减少 > 50%。
这些患者必须具有以下之一：多形核白细胞 > 1,500/μL，血小板 > 100,000/μL，血红蛋白 > 11.0 g/dl（未输血）或任何比治疗前值提高 50% 的值。
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长达 8 个月
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响应持续时间
大体时间：长达 8 个月
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反应评估标准基于经修订的国家癌症研究所发起的反应工作组指南。
将根据响应持续时间计算描述性统计数据（中值、范围、平均值、标准偏差、最小值和最大值）。
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长达 8 个月
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使用标准 Kaplan-Meier 方法评估有反应患者的无进展生存期 (PFS)
大体时间：长达 5 年
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PFS 是从研究开始之日到疾病进展或死亡时间（以先到者为准）计算的，审查存活且在最后一次随访时无复发的患者。
从研究中退出以接受同种异体 SCT（干细胞移植）的患者在移植时被审查。
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长达 5 年
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使用标准 Kaplan-Meier 方法评估的所有患者的无进展生存期
大体时间：长达 5 年
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PFS 是从研究开始之日到疾病进展或死亡时间（以先到者为准）计算的，审查存活且在最后一次随访时无复发的患者。
从研究中退出接受同种异体 SCT 的患者在移植时被审查。
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长达 5 年
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总生存期
大体时间：长达 5 年
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总体生存数据将在 5 年内每 3 个月报告一次
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长达 5 年
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毒性
大体时间：每次输液前、治疗结束时、完成后 2 个月和治疗后每 3 个月进行一次测量，持续两年。
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毒性测定基于 NCI 通用毒性标准第 3 版和修改后的 NCI 通用毒性指南，用于评估白血病的血液毒性。
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每次输液前、治疗结束时、完成后 2 个月和治疗后每 3 个月进行一次测量，持续两年。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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通过 Flavopiridol 和 Flavopiridol 代谢物的血浆水平评估的药代动力学 (PK) (AUC)
大体时间：在第 1 周期的第 1 天和第 8 天治疗期间
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使用曲线下面积 (AUC) 通过 flavopiridol 和 flavopiridol 代谢物的血浆水平在第 1 周期的第 1 天和第 8 天进行药代动力学分析
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在第 1 周期的第 1 天和第 8 天治疗期间
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通过 Flavopiridol 和 Flavopiridol 代谢物的血浆水平评估的 PK (Cmax)
大体时间：在疗程 1 的第 1 天和第 8 天期间
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在第 1 周期的第 1 天和第 8 天通过 flavopiridol 和 flavopiridol 代谢物的血浆水平进行药代动力学
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在疗程 1 的第 1 天和第 8 天期间
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通过尿样中 Flavopiridol 和 Flavopiridol 代谢物的水平评估 PK
大体时间：在第 1 天第 1 天开始输注后的最初 24 小时内，一些患者在 4 个不同时间收集尿液。
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在第 1 周期，第 1 天开始输注后的前 24 小时内收集一些患者的尿液样本，以分离 flavopiridol 的代谢物，用作血浆代谢物定量实验的内标。
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在第 1 天第 1 天开始输注后的最初 24 小时内，一些患者在 4 个不同时间收集尿液。
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血浆评估的 IL-6 系列水平
大体时间：第 1 天第 1 天开始治疗后 4.5 小时、8 小时、12 小时和 24 小时
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针对基线值调整了 IL-6 测量值
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第 1 天第 1 天开始治疗后 4.5 小时、8 小时、12 小时和 24 小时
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登记/诊断时采集的 CLL 细胞样本与复发时采集的 CLL 细胞样本的比较
大体时间：在基线和复发时或患者因疾病进展而停止治疗时
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将检查样品对 flavopiridol 的离体敏感性、选择的抗凋亡蛋白的表达、BCRP mRNA 和蛋白质表达、cDNA 微阵列和潜在的表观遗传阵列的基因表达差异。
比较将用于评估获得性 flavopiridol 抗性的机制。
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在基线和复发时或患者因疾病进展而停止治疗时
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通过间期细胞遗传学、VH 突变状态、ZAP-70 蛋白表达、CD38 和 p53 评估的不良预后因素与 Flavopiridol 治疗反应的相关性
大体时间：长达 8 个月
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总体反应率 (CR+PR)
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长达 8 个月
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Mcl-1 mRNA、Mcl-1 蛋白、HIF-1alpha 蛋白、HIF-1alpha mRNA、NF-kappaB 激活、总 IkB、IkB 磷酸化、GSK-beta 活性和 IL-6 靶基因（即 STAT3）的水平
大体时间：在基线、开始治疗后 4.5 小时（连续输注结束）、8 小时和大约 24 小时
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通过实时 RT-PCR（mcl-1、HIF-1alpha）、免疫印迹分析（mcl-1、HIF-1alpha、I-kappaB、I-kappaB 磷酸化、IL-6 靶点）和电泳迁移率变动分析进行评估（ NF-kappaB 激活）
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在基线、开始治疗后 4.5 小时（连续输注结束）、8 小时和大约 24 小时
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流式细胞术评估的药物诱导细胞凋亡和体外线粒体扰动的临床反应和体内肿瘤溶解的比较
大体时间：在基线
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CLL 细胞将与对照或 flavopiridol（1 或 2.8 微摩尔）一起孵育 4 小时，然后在含有 10% 热灭活人血清的培养基中孵育 20 小时。
将使用膜联蛋白/PI 流式细胞术评估人类 CLL 细胞暴露后的细胞凋亡。
暴露于 2.8 微摩尔 flavopiridol 后活细胞 (annexin-/PI-) 大于 50% 的患者样本将被视为患有不敏感疾病。
其 CLL 细胞在 1 微摩尔浓度下活细胞少于 50% 的患者将被视为患有高度敏感的疾病。
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在基线
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Lin TS, Ruppert AS, Johnson AJ, Fischer B, Heerema NA, Andritsos LA, Blum KA, Flynn JM, Jones JA, Hu W, Moran ME, Mitchell SM, Smith LL, Wagner AJ, Raymond CA, Schaaf LJ, Phelps MA, Villalona-Calero MA, Grever MR, Byrd JC. Phase II study of flavopiridol in relapsed chronic lymphocytic leukemia demonstrating high response rates in genetically high-risk disease. J Clin Oncol. 2009 Dec 10;27(35):6012-8. doi: 10.1200/JCO.2009.22.6944. Epub 2009 Oct 13.
- Pierceall WE, Warner SL, Lena RJ, Doykan C, Blake N, Elashoff M, Hoff DV, Bearss DJ, Cardone MH, Andritsos L, Byrd JC, Lanasa MC, Grever MR, Johnson AJ. Mitochondrial priming of chronic lymphocytic leukemia patients associates Bcl-xL dependence with alvocidib response. Leukemia. 2014 Nov;28(11):2251-4. doi: 10.1038/leu.2014.206. Epub 2014 Jul 3. No abstract available.
- Woyach JA, Lozanski G, Ruppert AS, Lozanski A, Blum KA, Jones JA, Flynn JM, Johnson AJ, Grever MR, Heerema NA, Byrd JC. Outcome of patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia treated with flavopiridol: impact of genetic features. Leukemia. 2012 Jun;26(6):1442-4. doi: 10.1038/leu.2011.375. Epub 2012 Jan 13. No abstract available.
- Yeh YY, Chen R, Hessler J, Mahoney E, Lehman AM, Heerema NA, Grever MR, Plunkett W, Byrd JC, Johnson AJ. Up-regulation of CDK9 kinase activity and Mcl-1 stability contributes to the acquired resistance to cyclin-dependent kinase inhibitors in leukemia. Oncotarget. 2015 Feb 20;6(5):2667-79. doi: 10.18632/oncotarget.2096.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2005年4月1日
初级完成 (实际的)
2009年6月1日
研究完成 (实际的)
2012年11月1日
研究注册日期
首次提交
2004年12月7日
首先提交符合 QC 标准的
2004年12月7日
首次发布 (估计)
2004年12月8日
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
2016年10月24日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2016年8月31日
最后验证
2016年8月1日
更多信息
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alvocidib的临床试验
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Gynecologic Oncology GroupNational Cancer Institute (NCI)完全的
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Sanofi完全的白血病，淋巴细胞性，慢性比利时, 美国, 澳大利亚, 法国, 德国, 意大利, 荷兰, 波多黎各, 英国
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Southwest Oncology GroupNational Cancer Institute (NCI)完全的