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Flavopiridol no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica ou leucemia pró-linfocítica

31 de agosto de 2016 atualizado por: National Cancer Institute (NCI)

Um estudo de fase II de flavopiridol administrado como uma dose de carga de 30 minutos seguida por uma infusão contínua de 4 horas em pacientes com leucemia linfocítica crônica de células B previamente tratada ou leucemia pró-linfocítica decorrente de LLC

Este estudo de fase II está estudando o quão bem o flavopiridol funciona no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica ou leucemia prolinfocítica. Drogas usadas na quimioterapia, como o flavopiridol, funcionam de maneiras diferentes para interromper o crescimento das células cancerígenas, seja matando as células ou impedindo-as de se dividir

Visão geral do estudo

Status

Rescindido

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

OBJETIVOS PRIMÁRIOS:

I. Para determinar a resposta completa (CR) e a taxa de resposta geral (CR + Resposta Parcial [PR]) deste regime.

II. Avaliar o perfil de toxicidade deste regime. III. Examinar a duração da resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global após este tratamento.

4. Avaliar a farmacocinética deste novo esquema de administração.

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:

I. Determinar a influência de fatores prognósticos adversos, incluindo citogenética de interfase, estado mutacional VH, expressão de ZAP-70, CD38 e estado mutacional p53 com resposta ao tratamento com flavopiridol.

II. Determinar a influência do tratamento com flavopiridol em medições seriadas de mcl-1 (mRNA e proteína), HIF-1 (mRNA e proteína), atividade de NF-kappaB, IkappaB, fosforilação de IkappaB, GSK-beta e IL-6 downstream alvos.

III. Avaliar a relação entre apoptose induzida por drogas e perturbação mitocondrial de células de leucemia linfocítica crônica (LLC) in vitro e subsequente relação com a resposta clínica e lise tumoral in vivo.

4. Examinar os níveis de citocinas (IL-6, IFN-gama, TNF-alfa) durante o tratamento com flavopiridol.

V. Avaliar a farmacocinética (PK) para determinar a variabilidade das análises de PK e PD entre as administrações de tratamento e correlação com polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) específicos potencialmente envolvidos na disposição do flavopiridol.

VI. Avaliar as diferenças no diagnóstico e amostras de recaída para investigar os mecanismos de resistência adquirida ao flavopiridol em células primárias da LLC.

ESBOÇO: Este é um estudo aberto. Os pacientes recebem flavopiridol IV durante 30 minutos, seguido de uma infusão de 4 horas nos dias 1, 8, 15 e 22.

O tratamento é repetido a cada 42 dias por até 6 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os pacientes que atingem pelo menos uma remissão parcial (PR) e cujo PR dura > 6 meses após a conclusão do tratamento podem receber 6 ciclos adicionais de flavopiridol. Os pacientes são acompanhados por 2 meses e depois a cada 3 meses por 5 anos.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

64

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
        • Ohio State University Medical Center

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Leucemia linfocítica crônica (LLC) de células B ou leucemia prolinfocítica (PLL) com confirmação histológica decorrente de LLC

    • Não de novo PLL
    • Contagem de linfócitos > 5.000/mm^3 em algum momento desde o diagnóstico inicial de LLC
    • Células B coexpressando CD5 E CD19 ou CD20
    • Se não houver imunoglobulina sérica fraca ou expressão de CD23 em células de leucemia, deve-se examinar a superexpressão de ciclina D1 OU t(11;14) para descartar linfoma de células do manto

  • Requer terapia, definida por qualquer um dos seguintes:

    • Esplenomegalia maciça ou progressiva e/ou linfadenopatia
    • Anemia (hemoglobina < 11 g/dL) OU trombocitopenia (contagem de plaquetas < 100.000/mm^3)
    • Perda de peso > 10% nos últimos 6 meses
    • Fadiga de grau 2 ou 3
    • Febres > 100,5°C ou sudorese noturna por > 2 semanas sem evidência de infecção
    • Linfocitose progressiva com aumento > 50% em um período de 2 meses OU tempo de duplicação antecipado < 6 meses
  • Recebeu ≥ 1 esquema de quimioterapia anterior que incluiu fludarabina ou equivalente de nucleosídeo OU terapia alternativa se houver contraindicação à fludarabina (ou seja, anemia hemolítica autoimune)
  • Status de desempenho - ECOG 0-2
  • mais de 2 anos
  • Consulte as características da doença
  • Citopenias basais permitidas
  • WBC ≤ 200.000/mm^3
  • Bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN) (a menos que devido à doença de Gilbert, hemólise ou infiltração da doença no fígado)
  • AST ≤ 2 vezes LSN (a menos que devido a hemólise ou infiltração de doença no fígado)
  • Creatinina ≤ 2,0 mg/dL
  • Não está grávida ou amamentando
  • teste de gravidez negativo
  • Pacientes férteis devem usar métodos contraceptivos eficazes
  • Nenhuma outra malignidade que limitaria a expectativa de vida
  • Consulte as características da doença
  • Nenhuma outra quimioterapia concomitante
  • Sem corticosteróides crônicos concomitantes ou corticosteróides como antieméticos
  • Nenhuma terapia hormonal concomitante, exceto esteróides para nova insuficiência adrenal ou hormônios para condições não relacionadas à doença (por exemplo, insulina para diabetes)
  • Sem radioterapia concomitante

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Tratamento (alvocidibe)
Os pacientes recebem flavopiridol IV durante 30 minutos, seguido de uma infusão de 4 horas nos dias 1, 8, 15 e 22. O tratamento é repetido a cada 42 dias por até 6 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os pacientes que atingem pelo menos uma remissão parcial (PR) e cujo PR dura > 6 meses após o término do tratamento podem receber 6 ciclos adicionais de flavopiridol.
Medicamento: alvocidibe
Outros nomes:
  • FLAVO
  • flavopiridol
  • HMR 1275
  • L-868275

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxa de resposta completa (CR)
Prazo: Até 8 meses
A RC requer todos os seguintes itens por pelo menos dois meses após o término da terapia: Ausência de linfadenopatia superior a 1 cm no exame físico; Sem hepatomegalia ou esplenomegalia ao exame físico; Ausência de sintomas constitucionais; Hemograma normal (hemograma completo) exibido por leucócitos polimorfonucleares > 1500/µL, plaquetas > 100.000/µL, hemoglobina > 11,0 g/dl (não transfundidos); contagem de linfócitos < 5.000/µL; O aspirado e a biópsia da medula óssea devem ser normocelulares para a idade, com < 30% das células nucleadas sendo linfócitos. Nódulos linfóides devem estar ausentes.
Até 8 meses
Taxa de resposta geral (CR + PR)
Prazo: Até 8 meses
A RC requer todos os seguintes: Ausência de linfadenopatia superior a 1 cm no exame físico; Sem hepatomegalia ou esplenomegalia ao exame físico; Ausência de sintomas constitucionais; Hemograma normal exibido por leucócitos polimorfonucleares > 1.500/µL, plaquetas > 100.000/µL, hemoglobina > 11,0 g/dl (não transfundidos); contagem de linfócitos < 5.000/µL; O aspirado e a biópsia da medula óssea devem ser normocelulares para a idade, com < 30% das células nucleadas sendo linfócitos. Nódulos linfóides devem estar ausentes. Pacientes com RC após a indução, mas com citopenia persistente relacionada ao tratamento, são RP. A RP requer uma redução > 50% na contagem de linfócitos periféricos em relação ao valor pré-tratamento, redução > 50% na linfadenopatia e/ou redução > 50% na esplenomegalia/hepatomegalia. Esses pacientes devem ter um dos seguintes: leucócitos polimorfonucleares > 1.500/μL, plaquetas > 100.000/μL, hemoglobina > 11,0 g/dl (não transfundidos) ou qualquer um com 50% de melhora em relação ao valor pré-tratamento.
Até 8 meses
Duração da resposta
Prazo: Até 8 meses
Critérios de avaliação de resposta com base nas Diretrizes do Grupo de Trabalho Revisto, patrocinado pelo Instituto Nacional do Câncer, para resposta. Estatísticas descritivas serão computadas (mediana, intervalo, média, desvio padrão, mínimo e máximo) na duração da resposta.
Até 8 meses
Sobrevivência livre de progressão (PFS) para pacientes responsivos conforme avaliado usando métodos padrão de Kaplan-Meier
Prazo: Até 5 anos
A PFS foi calculada a partir da data de entrada no estudo até o momento da progressão da doença ou morte, o que ocorrer primeiro, censurando os pacientes vivos e sem recidiva no último acompanhamento. Os pacientes que abandonaram o estudo para se submeter a um SCT alogênico (transplante de células-tronco) foram censurados no momento do transplante.
Até 5 anos
Sobrevivência livre de progressão para todos os pacientes, conforme avaliado usando métodos padrão de Kaplan-Meier
Prazo: Até 5 anos
A PFS foi calculada a partir da data de entrada no estudo até o momento da progressão da doença ou morte, o que ocorrer primeiro, censurando os pacientes vivos e sem recidiva no último acompanhamento. Os pacientes que abandonaram o estudo para se submeter a um SCT alogênico foram censurados no momento do transplante.
Até 5 anos
Sobrevivência geral
Prazo: Até 5 anos
Os dados de sobrevida geral serão relatados em uma base de 3 meses por 5 anos
Até 5 anos
Toxicidade
Prazo: Medição antes de cada infusão, no final da terapia, 2 meses após a conclusão e acompanhamento pós-tratamento a cada 3 meses por dois anos.
Determinação de toxicidade com base no NCI Common Toxicity Criteria versão 3 e nas diretrizes de toxicidade NCI Common modificadas para avaliar a toxicidade hematológica na leucemia.
Medição antes de cada infusão, no final da terapia, 2 meses após a conclusão e acompanhamento pós-tratamento a cada 3 meses por dois anos.

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Farmacocinética (PK) (AUC) avaliada pelos níveis plasmáticos de flavopiridol e metabólitos de flavopiridol
Prazo: Durante o tratamento, dia 1 e dia 8 do ciclo 1
A farmacocinética foi realizada no dia 1 e no dia 8 do ciclo 1 pelos níveis plasmáticos de flavopiridol e metabólitos de flavopiridol usando a área sob a curva (AUC)
Durante o tratamento, dia 1 e dia 8 do ciclo 1
PK (Cmax) conforme avaliado pelos níveis plasmáticos de flavopiridol e metabólitos de flavopiridol
Prazo: Durante o tratamento dia 1 e dia 8 curso 1
A farmacocinética foi realizada no dia 1 e no dia 8 do ciclo 1 pelos níveis plasmáticos de flavopiridol e metabólitos de flavopiridol
Durante o tratamento dia 1 e dia 8 curso 1
PK avaliada pelos níveis de flavopiridol e metabólitos de flavopiridol em amostras de urina
Prazo: Urina coletada em 4 momentos separados em alguns pacientes durante as primeiras 24 horas após o início da infusão no dia 1 do curso 1.
amostras de urina foram coletadas em alguns pacientes durante as primeiras 24 horas após o início da infusão no ciclo 1, dia 1 para isolar metabólitos de flavopiridol para serem usados ​​como padrão interno para experimentos de quantificação de metabólitos plasmáticos.
Urina coletada em 4 momentos separados em alguns pacientes durante as primeiras 24 horas após o início da infusão no dia 1 do curso 1.
Níveis seriados de IL-6 avaliados por plasma sanguíneo
Prazo: 4,5 horas, 8 horas, 12 horas e 24 horas após o início da terapia durante o dia 1 do curso 1
As medidas de IL-6 foram ajustadas para os valores basais
4,5 horas, 8 horas, 12 horas e 24 horas após o início da terapia durante o dia 1 do curso 1
Comparação de amostras de células LLC coletadas no registro/diagnóstico com amostras de células LLC coletadas no momento da recaída
Prazo: No início e no momento da recaída ou quando o paciente abandona a terapia devido à progressão da doença
As amostras serão examinadas para sensibilidade ex vivo ao flavopiridol, expressão de proteínas anti-apoptose selecionadas, BCRP mRNA e expressão de proteínas, diferença na expressão gênica por microarranjo de cDNA e potencialmente por arranjos epigenéticos. Comparações serão usadas para avaliar os mecanismos de resistência adquirida ao flavopiridol.
No início e no momento da recaída ou quando o paciente abandona a terapia devido à progressão da doença
Correlação de Fatores Prognósticos Adversos com Resposta ao Tratamento com Flavopiridol, conforme Avaliado por Citogenética de Interfase, Status Mutacional VH, Expressão da Proteína ZAP-70, CD38 e p53
Prazo: até 8 meses
taxas de resposta geral (CR+PR)
até 8 meses
Níveis de Mcl-1 mRNA, Mcl-1 Protein, HIF-1alpha Protein, HIF-1alpha mRNA, NF-kappaB Activation, Total IkB, IkB Fosforilação, GSK-beta Activity e IL-6 Target Genes (ou seja, STAT3)
Prazo: No início do estudo, 4,5 horas (final da infusão contínua), 8 horas e aproximadamente 24 horas após o início da terapia
Avaliado por RT-PCR em tempo real (mcl-1, HIF-1alfa), análise de immunoblot (mcl-1, HIF-1alfa, fosforilação I-kappaB, I-kappaB, alvos de IL-6) e análise de mudança de mobilidade eletroforética ( ativação NF-kappaB)
No início do estudo, 4,5 horas (final da infusão contínua), 8 horas e aproximadamente 24 horas após o início da terapia
Comparação da resposta clínica e lise tumoral in vivo com apoptose induzida por drogas e perturbação mitocondrial in vitro avaliada por citometria de fluxo
Prazo: Na linha de base
Células LLC serão incubadas com controle ou flavopiridol (1 ou 2,8 microMolar) por 4 horas seguido de 20 horas em meio com 10% de soro humano inativado pelo calor. A avaliação da apoptose após a exposição de células humanas CLL será realizada usando citometria de fluxo anexina/PI. Amostras de pacientes com mais de 50% de células vivas (anexina-/PI-) após exposição a 2,8 microMolar de flavopiridol serão consideradas como tendo doença insensível. Os pacientes cujas células CLL têm menos de 50% de células vivas em 1 microMolar serão considerados como tendo doença altamente sensível.
Na linha de base

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

National Cancer Institute (NCI)

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de abril de 2005

Conclusão Primária (Real)

1 de junho de 2009

Conclusão do estudo (Real)

1 de novembro de 2012

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

7 de dezembro de 2004

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

7 de dezembro de 2004

Primeira postagem (Estimativa)

8 de dezembro de 2004

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Estimativa)

24 de outubro de 2016

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

31 de agosto de 2016

Última verificação

1 de agosto de 2016

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • NCI-2009-00111
  • OSU 0491
  • N01CM62207 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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