En pilotundersøgelse af Celecoxib hos patienter med grad 2 eller 3 livmoderkræft

Endometriecancer er den mest almindelige gynækologiske cancer i USA. Antallet af dødsfald som følge af endometriecancer er steget med 128% siden 1987. I 2001 vil anslået 38.300 kvinder udvikle endometriecancer (ACS Facts and Figures), og anslået 6.600 kvinder vil dø af endometriecancer. Præinvasive og veldifferentierede endometriecancer er hormondrevne og helbredes ofte med operation alene. Højere kvalitet tumorer er normalt ikke hormondrevet og prolifererer via ukendte mekanismer. Disse tumorer er i høj grad ansvarlige for den stigende dødelighed. Reaktioner på toksiske behandlingsprotokoller for tilbagevendende endometriecancer er dystre. Desværre har disse postmenopausale kvinder også ofte komorbiditeter, som begrænser deres berettigelse til nuværende kemoterapi- og strålebehandlingsbehandlinger.

Ekspression af COX-II er blevet identificeret i mange humane kræftformer, herunder: tyktarmskræft, mavekræft, esophogeal cancer, blærekræft, hoved- og halskræft, levercancer, bugspytkirtelkræft, prostatacancer og brystkræft. COX-II-ekspression er også stærkt udtrykt i den primære tumor og metastasestedet i human cervixcancer. COX-II kan påvirke cellecykluskontrol ved at opregulere den proliferative kapacitet af neoplastiske endometrieceller. Desuden hæmmer COX-II-hæmmere tumorproliferation selv i celler, der ikke udtrykker COX. Dette antyder en alternativ virkningsmekanisme, der endnu ikke er defineret, og som kan spille en rolle i at hæmme væksten af ​​cancervæv.

Den øgede ekspression af COX-II har fået forskere til at bruge COX-II-hæmmere til forebyggelse og/eller behandling af tyktarms- og prostatacancer både in vivo og in vitro. Celecoxib er nu FDA godkendt til kemoforebyggelse af tyktarmskræft hos familiær adenomatøs polypose-patienter. Hvis det kan påvises, at COX-II er nedreguleret af COX-II-hæmmere i endometriecancer, kan de tilbyde lignende kemoforebyggende eller kemoterapeutiske potentialer, som allerede er blevet bevist i tyktarmskræft.

COX-II enzymaktivitet korrelerer muligvis ikke altid med genekspression i endeorganer. Flere gener er blevet impliceret i apoptotiske veje og påvirkes af COX-II-hæmmere. NS-398, en selektiv COX-II-hæmmer forårsager stigninger i APC-ekspression og nedregulering af c-myc. Prostata apoptose respons 4 (Par-4) niveauer øges i celler behandlet med COX-hæmmere. PTEN og hMLH1 er gener, der er impliceret i malign transformation af endometrievæv. 5-Lipooxygenase (5-LOX) er ofte korreleret med COX-I og COX-II. Ud over COX-I og COX-II er disse således gode kandidatgener til at studere COX-II-hæmmernes virkning på livmoderkræft.

Foreløbige data Da COX-II-ekspression ses i endometriet og i andre hormonafhængige tumorer, har vi undersøgt ekspressionen af ​​COX-II i endometriecancer. Vores foreløbige undersøgelser af 41 fikserede prøver af godartet og neoplastisk endometrium afslørede, at COX-II ikke blev udtrykt i benignt endometrievæv, pletter minimalt (~1% af tumorceller) i veldifferentierede endometriekarcinomer og farver stærkest i dårligt differentierede karcinomer (~12% af tumorceller, de fleste farver kraftigt). COX-II udtrykkes i alle dårligt differentierede livmoderkræftformer. Vores undersøgelse viste også, at COX-II også var stærkt udtrykt i livmoderpapillære serøse karcinomer (UPSC) såvel som klare cellekarcinomer i uterus. Disse resultater blev bekræftet af Ferrandina et al. En lille procentdel af vores patienter såvel som patienterne i Ferrandina-undersøgelsen har kun 1+ eller 1-5 % farvning. Disse 'lavudtrykkere' udgjorde kun 1/13 (7,7%) af vores patienter.

COX-II-ekspression i endometriecarcinom har en let omvendt korrelation med apoptose (r=-0,534). COX-II-ekspression i endometriekarcinom korrelerede imidlertid med lymfovaskulær invasion (r=0,69) og invasionsdybde (r=0,68). Der var ingen sammenhæng mellem COX-II-ekspression og ER (r=0,03) eller PR (r=-0,02). Tilstedeværelsen af ​​en dårligt differentieret tumor kan indebære en hormonelt uafhængig vej, der resulterer i de-differentiering. Sammenfattende afslører vores foreløbige data, at COX-II-ekspression er høj i endometrioid-type endometriecancer af grad 2 og 3, såvel som UPSC og klare celleundertyper og er korreleret med kendte kliniske prognostiske faktorer.

Ekspression af COX-II er blevet identificeret i mange typer humane cancerformer. Livmoderkræft er den mest almindelige gynækologiske kræftsygdom i USA, og der har været en stigning i dødsfald af livmoderkræft i løbet af det sidste årti, primært på grund af vanskeligheden ved at behandle tilbagefald hos de mere aggressive histologiske typer. Undersøgelsens medforskere har også identificeret COX-II-ekspression i grad 2 og 3 endometrioid-type, klare celler og papillære serøse typer af livmoderkræft. Opregulering af COX-II kan kontrollere cellecyklussen ved at regulere den proliferative kapacitet af neoplastiske endometrieceller. Dette er et fase II præ-post interventions sammenligningsstudie i kvalificerede patienter, der ser på virkningerne af en COX-II hæmmer på livmoderkræft. De patienter, hvis endometriebiopsi viser grad 2 eller 3 endometrioid-type, klarcellede og papillære serøse former for livmoderkræft, vil blive sat på en selektiv COX-II-hæmmer, Celebrex (Celecoxib) indtil dagen for deres operation. Ekspressionen af ​​COX-II og p21 vil blive kvantificeret efter behandling med Celecoxib hos egnede patienter. Dette udtryk vil blive evalueret ved at udføre immunhistokemisk farvning på endometriebiopsien (præ-intervention) og hysterektomiprøven (post-intervention). Apoptose, evalueret ved den terminale deoxynukleotidyltransferase (TdT)-medierede dUTP-digoxigenin nick end-labeling (TUNEL) assay, vil også blive evalueret og sammenlignet med COX-II ekspression i endometriecancer i de to prøver, endometriebiopsi (præ-intervention) ) og livmoder (post-intervention). Ud over IHC-analyse og apoptose vil genekspression af COX-relaterede gener i post-intervention livmoderprøver. Denne genekspression vil blive sammenlignet med matchede kontroller, der ikke blev behandlet med en COX-II-hæmmer. COX-II-ekspression vil være korreleret med etablerede kliniske prognostiske faktorer, herunder lymfovaskulær invasion, dybden af ​​myometrieinvasion og lymfeknudeinvolvering. Vi antager, at Celecoxib vil nedregulere ekspressionen af ​​COX-II i disse tumortyper, som det gør i andre lignende tumorer. Vi antager også, at apoptose, som målt med TUNEL-assayet, vil blive øget i områder med mindre COX-II-ekspression og bør være omvendt proportional med cellulær p21-ekspression. Derudover påvirker COX-II-hæmmere apoptotiske veje selv i celler, der ikke udtrykker COX-II. For lavt udtrykkende celler kan COX-II-hæmmeraktivitet være bedre dokumenteret med apoptose. Vi antager, at COX-relateret genekspression vil blive ændret, hvilket antyder en op- eller nedregulering af disse gener i endeorganvævet. Dokumentation af nedregulering af COX-II-enzym og ændret genekspression i endometriecarcinom efter behandling med Celecoxib kan resultere i yderligere prospektive undersøgelser, der anvender selektive COX-II-hæmmere som effektive, veltolererede kemoterapeutiske midler i disse livmoderkræftformer, der er resistente over for mange nuværende behandlingsformer.