Uno studio pilota sul celecoxib in pazienti con tumori uterini di grado 2 o 3

Il cancro dell'endometrio è il cancro ginecologico più comune negli Stati Uniti. Il numero di decessi per cancro dell'endometrio è aumentato del 128% dal 1987. Nel 2001, circa 38.300 donne svilupperanno il cancro dell'endometrio (ACS Facts and Figures) e circa 6.600 donne moriranno di cancro dell'endometrio. I tumori endometriali preinvasivi e ben differenziati sono guidati dagli ormoni e spesso curati con la sola chirurgia. I tumori di grado superiore di solito non sono guidati dagli ormoni e proliferano attraverso meccanismi sconosciuti. Questi tumori sono in gran parte responsabili dell'aumento del tasso di mortalità. Le risposte ai protocolli di trattamento tossico per il cancro dell'endometrio ricorrente sono pessime. Sfortunatamente, queste donne in post-menopausa hanno spesso anche comorbidità, che limitano la loro idoneità agli attuali trattamenti di chemioterapia e radioterapia.

L'espressione di COX-II è stata identificata in molti tumori umani tra cui: cancro del colon, cancro gastrico, cancro esofageo, cancro della vescica, cancro della testa e del collo, cancro del fegato, cancro del pancreas, cancro alla prostata e cancro al seno. L'espressione di COX-II è anche fortemente espressa nel tumore primario e nel sito metastatico nel cancro cervicale umano. COX-II può influenzare il controllo del ciclo cellulare sovraregolando la capacità proliferativa delle cellule endometriali neoplastiche. Inoltre, gli inibitori COX-II inibiscono la proliferazione tumorale anche nelle cellule che non esprimono COX. Ciò suggerisce un meccanismo d'azione alternativo non ancora definito che potrebbe svolgere un ruolo nell'inibire la crescita del tessuto tumorale.

L'aumentata espressione di COX-II ha portato i ricercatori a utilizzare gli inibitori di COX-II nella prevenzione e/o nel trattamento dei tumori del colon e della prostata sia in vivo che in vitro. Celecoxib è ora approvato dalla FDA per la chemioprevenzione del cancro del colon nei pazienti con poliposi adenomatosa familiare. Se si può dimostrare che la COX-II è sottoregolata dagli inibitori della COX-II nel cancro dell'endometrio, potrebbero offrire potenziali chemiopreventivi o chemioterapici simili che sono già stati dimostrati nel cancro del colon.

L'attività dell'enzima COX-II potrebbe non essere sempre correlata all'espressione genica dell'organo terminale. Più geni sono stati implicati nelle vie apoptotiche e sono influenzati dagli inibitori della COX-II. NS-398, un inibitore selettivo della COX-II, provoca un aumento dell'espressione di APC e una sottoregolazione di c-myc. I livelli di risposta 4 dell'apoptosi prostatica (Par-4) sono aumentati nelle cellule trattate con inibitori della COX. PTEN e hMLH1 sono geni implicati nella trasformazione maligna del tessuto endometriale. La 5-lipossigenasi (5-LOX) è spesso correlata con COX-I e COX-II. Pertanto, oltre a COX-I e COX-II, questi sono buoni geni candidati per studiare gli effetti degli inibitori COX-II sui tumori uterini.

Dati preliminari Poiché l'espressione di COX-II è osservata nell'endometrio e in altri tumori ormono-dipendenti, abbiamo studiato l'espressione di COX-II nel carcinoma dell'endometrio. I nostri studi preliminari su 41 campioni fissi di endometrio benigno e neoplastico hanno rivelato che la COX-II non era espressa nel tessuto endometriale benigno, si colorava minimamente (~ 1% delle cellule tumorali) nei carcinomi endometriali ben differenziati e si colorava maggiormente nei carcinomi endometriali scarsamente differenziati carcinomi (~ 12% delle cellule tumorali, la maggior parte fortemente colorate). La COX-II è espressa in tutti i tumori uterini scarsamente differenziati. Il nostro studio ha anche dimostrato che la COX-II era fortemente espressa anche nei carcinomi sierosi papillari uterini (UPSC) e nei carcinomi a cellule chiare dell'utero. Questi risultati sono stati confermati da Ferrandina, et al. Una piccola percentuale dei nostri pazienti, così come i pazienti dello studio Ferrandina, presenta solo una colorazione 1+ o 1-5%. Questi "espressori bassi" costituivano solo 1/13 (7,7%) dei nostri pazienti.

L'espressione di COX-II nel carcinoma dell'endometrio ha una leggera correlazione inversa con l'apoptosi (r=-0,534). Tuttavia, l'espressione di COX-II nel carcinoma dell'endometrio era correlata all'invasione linfovascolare (r=0,69) e alla profondità dell'invasione (r=0,68). Non c'era alcuna correlazione tra l'espressione di COX-II e ER (r=0,03) o PR (r=-0,02). La presenza di un tumore scarsamente differenziato può implicare un percorso ormonale indipendente con conseguente de-differenziazione. In sintesi, i nostri dati preliminari rivelano che l'espressione di COX-II è elevata nei tumori endometriali di tipo endometrioide di grado 2 e 3, nonché nei sottotipi UPSC e a cellule chiare ed è correlata a fattori prognostici clinici noti.

L'espressione di COX-II è stata identificata in molti tipi di tumori umani. Il cancro uterino è il tumore ginecologico più comune negli Stati Uniti e nell'ultimo decennio si è registrato un aumento dei decessi per cancro uterino, principalmente a causa della difficoltà nel trattamento delle recidive nei tipi istologici più aggressivi. I co-ricercatori dello studio hanno anche identificato l'espressione di COX-II nei tumori uterini di tipo endometrioide, a cellule chiare e papillari sierosi di grado 2 e 3. La sovraregolazione di COX-II può controllare il ciclo cellulare regolando la capacità proliferativa delle cellule endometriali neoplastiche. Questo è uno studio comparativo di fase II pre-post intervento in pazienti ammissibili che esamina gli effetti di un inibitore della COX-II sul cancro uterino. I pazienti la cui biopsia endometriale mostra tumori uterini di tipo endometrioide, a cellule chiare e papillari sierosi di grado 2 o 3 verranno sottoposti a un inibitore selettivo della COX-II, Celebrex (Celecoxib) fino al giorno dell'intervento. L'espressione di COX-II e p21 sarà quantificata dopo il trattamento con Celecoxib nei pazienti eleggibili. Questa espressione sarà valutata eseguendo la colorazione immunoistochimica sulla biopsia endometriale (pre-intervento) e sul campione di isterectomia (post-intervento). L'apoptosi, valutata mediante il test dUTP-digoxigenin nick end-labeling (TUNEL) mediato dalla deossinucleotidil transferasi terminale (TdT), sarà anche valutata e confrontata con l'espressione di COX-II nel cancro dell'endometrio nei due campioni, biopsia endometriale (pre-intervento ) e utero (post-intervento). Oltre all'analisi IHC e all'apoptosi, lo farà l'espressione genica dei geni correlati alla COX nei campioni uterini post-intervento. Questa espressione genica sarà confrontata con controlli appaiati che non sono stati trattati con un inibitore della COX-II. L'espressione di COX-II sarà correlata con i fattori prognostici clinici stabiliti, tra cui l'invasione linfovascolare, la profondità dell'invasione miometriale e il coinvolgimento dei linfonodi. Ipotizziamo che Celecoxib sottoregola l'espressione di COX-II in questi tipi di tumore come avviene in altri tumori simili. Ipotizziamo anche che l'apoptosi, misurata con il saggio TUNEL, sarà aumentata nelle aree con minore espressione di COX-II e dovrebbe essere inversamente proporzionale all'espressione cellulare di p21. Inoltre, gli inibitori della COX-II influenzano le vie apoptotiche anche nelle cellule che non esprimono la COX-II. Per le cellule a bassa espressione, l'attività dell'inibitore COX-II può essere meglio documentata con l'apoptosi. Ipotizziamo che l'espressione genica correlata alla COX sarà alterata, suggerendo così una regolazione verso l'alto o verso il basso di questi geni nel tessuto dell'organo terminale. La documentazione della downregulation dell'enzima COX-II e dell'espressione genica alterata nel carcinoma endometriale dopo il trattamento con Celecoxib può portare a ulteriori studi prospettici che utilizzano inibitori selettivi della COX-II come agenti chemioterapici efficaci e ben tollerati in questi tumori uterini che sono resistenti a molte attuali terapie.