Eine Pilotstudie zu Celecoxib bei Patientinnen mit Gebärmutterkrebs Grad 2 oder 3

Endometriumkarzinom ist der häufigste gynäkologische Krebs in den Vereinigten Staaten. Die Zahl der Todesfälle durch Endometriumkarzinom ist seit 1987 um 128 % gestiegen. Im Jahr 2001 werden schätzungsweise 38.300 Frauen an Endometriumkarzinom erkranken (ACS Facts and Figures) und schätzungsweise 6600 Frauen werden an Endometriumkarzinom sterben. Präinvasive und gut differenzierte Endometriumkarzinome sind hormonell bedingt und werden oft allein durch eine Operation geheilt. Höhergradige Tumoren sind in der Regel nicht hormonell getrieben und proliferieren über unbekannte Mechanismen. Diese Tumoren sind maßgeblich für die steigende Sterblichkeitsrate verantwortlich. Die Reaktionen auf toxische Behandlungsprotokolle bei rezidivierendem Endometriumkarzinom sind düster. Leider haben diese postmenopausalen Frauen oft auch Komorbiditäten, die ihre Eignung für aktuelle Chemotherapie- und Strahlentherapiebehandlungen einschränken.

Die Expression von COX-II wurde bei vielen menschlichen Krebsarten identifiziert, einschließlich: Dickdarmkrebs, Magenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Blasenkrebs, Kopf- und Halskrebs, Leberkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs und Brustkrebs. Die COX-II-Expression wird auch im Primärtumor und an der metastasierten Stelle bei menschlichem Gebärmutterhalskrebs stark exprimiert. COX-II kann die Zellzykluskontrolle beeinflussen, indem es die Proliferationsfähigkeit neoplastischer Endometriumzellen hochreguliert. Darüber hinaus hemmen COX-II-Inhibitoren die Tumorproliferation sogar in Zellen, die COX nicht exprimieren. Dies deutet auf einen noch nicht definierten alternativen Wirkmechanismus hin, der möglicherweise eine Rolle bei der Hemmung des Wachstums von Krebsgewebe spielt.

Die verstärkte Expression von COX-II hat Forscher dazu veranlasst, COX-II-Inhibitoren bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von Dickdarm- und Prostatakrebs sowohl in vivo als auch in vitro zu verwenden. Celecoxib ist jetzt von der FDA für die Chemoprävention von Dickdarmkrebs bei Patienten mit familiärer adenomatöser Polyposis zugelassen. Wenn gezeigt werden kann, dass COX-II durch COX-II-Hemmer bei Endometriumkarzinom herunterreguliert wird, bieten sie möglicherweise ähnliche chemopräventive oder chemotherapeutische Potenziale, die bereits bei Dickdarmkrebs nachgewiesen wurden.

Die COX-II-Enzymaktivität korreliert möglicherweise nicht immer mit der Endorgan-Genexpression. Mehrere Gene sind an apoptotischen Signalwegen beteiligt und werden von COX-II-Inhibitoren beeinflusst. NS-398, ein selektiver COX-II-Hemmer, verursacht eine Erhöhung der APC-Expression und eine Herunterregulierung von c-myc. Die Prostata-Apoptose-Antwort 4 (Par-4)-Spiegel sind in mit COX-Inhibitoren behandelten Zellen erhöht. PTEN und hMLH1 sind Gene, die an der malignen Transformation von Endometriumgewebe beteiligt sind. 5-Lipooxygenase (5-LOX) ist oft mit COX-I und COX-II korreliert. Somit sind dies zusätzlich zu COX-I und COX-II gute Kandidatengene, um die Wirkungen von COX-II-Inhibitoren auf Gebärmutterkrebs zu untersuchen.

Vorläufige Daten Da die COX-II-Expression im Endometrium und in anderen hormonabhängigen Tumoren beobachtet wird, haben wir die Expression von COX-II bei Endometriumkrebs untersucht. Unsere vorläufigen Studien an 41 fixierten Proben von gutartigem und neoplastischem Endometrium ergaben, dass COX-II in gutartigem Endometriumgewebe nicht exprimiert wurde, sich in gut differenzierten Endometriumkarzinomen minimal färbt (~1 % der Tumorzellen) und in schlecht differenzierten am stärksten färbt Karzinome (~12 % der Tumorzellen, die meisten stark färbend). COX-II wird bei allen schlecht differenzierten Gebärmutterkrebsarten exprimiert. Unsere Studie zeigte auch, dass COX-II auch in uterinen papillären serösen Karzinomen (UPSC) sowie in klarzelligen Karzinomen des Uterus stark exprimiert wurde. Diese Ergebnisse wurden von Ferrandina et al. bestätigt. Ein kleiner Prozentsatz unserer Patienten sowie der Patienten in der Ferrandina-Studie hat nur 1+ oder 1-5 % Färbung. Diese „Low-Expressers“ machten nur 1/13 (7,7 %) unserer Patienten aus.

Die COX-II-Expression beim Endometriumkarzinom hat eine leichte umgekehrte Korrelation mit der Apoptose (r = –0,534). Allerdings korrelierte die COX-II-Expression beim Endometriumkarzinom mit der lymphovaskulären Invasion (r = 0,69) und der Tiefe der Invasion (r = 0,68). Es gab keine Korrelation zwischen der COX-II-Expression und ER (r=0,03) oder PR (r=-0,02). Das Vorhandensein eines schlecht differenzierten Tumors kann auf einen hormonell unabhängigen Weg hindeuten, der zu einer Dedifferenzierung führt. Zusammenfassend zeigen unsere vorläufigen Daten, dass die COX-II-Expression bei Endometriumkarzinomen vom Grad 2 und 3 des Endometriumtyps sowie bei UPSC- und Klarzell-Subtypen hoch ist und mit bekannten klinischen Prognosefaktoren korreliert.

Die Expression von COX-II wurde in vielen Arten von menschlichen Krebsarten identifiziert. Gebärmutterkrebs ist der häufigste gynäkologische Krebs in den USA, und es gab in den letzten zehn Jahren einen Anstieg der Todesfälle durch Gebärmutterkrebs, hauptsächlich aufgrund der Schwierigkeit, Rezidive bei den aggressiveren histologischen Typen zu behandeln. Die Mitprüfer der Studie haben auch eine COX-II-Expression bei Endometrioid-, klarzelligen und papillär-serösen Gebärmutterkrebsarten vom Grad 2 und 3 identifiziert. Die Hochregulierung von COX-II kann den Zellzyklus kontrollieren, indem sie die Proliferationsfähigkeit von neoplastischen Endometriumzellen reguliert. Dies ist eine Phase-II-Prä-Post-Interventions-Vergleichsstudie bei geeigneten Patientinnen, die die Auswirkungen eines COX-II-Hemmers auf Gebärmutterkrebs untersucht. Die Patientinnen, deren Endometriumbiopsie Gebärmutterkrebs vom Grad 2 oder 3 des endometrioiden Typs, klarzellige und papilläre seröse Arten von Gebärmutterkrebs zeigt, werden bis zum Tag ihrer Operation auf einen selektiven COX-II-Hemmer, Celebrex (Celecoxib), gesetzt. Die Expression von COX-II und p21 wird nach der Behandlung mit Celecoxib bei geeigneten Patienten quantifiziert. Dieser Ausdruck wird durch immunhistochemische Färbung der Endometriumbiopsie (vor dem Eingriff) und der Hysterektomieprobe (nach dem Eingriff) bewertet. Die Apoptose, die durch den Terminal-Desoxynukleotidyl-Transferase (TdT)-vermittelten dUTP-Digoxigenin-Nick-Endmarkierungstest (TUNEL) bewertet wird, wird ebenfalls bewertet und mit der COX-II-Expression bei Endometriumkrebs in den beiden Proben, Endometriumbiopsie (vor Intervention ) und Uterus (nach Eingriff). Zusätzlich zur IHC-Analyse und Apoptose wird die Genexpression von COX-verwandten Genen in den Uterusproben nach der Intervention durchgeführt. Diese Genexpression wird mit passenden Kontrollen verglichen, die nicht mit einem COX-II-Hemmer behandelt wurden. Die COX-II-Expression wird mit etablierten klinischen Prognosefaktoren korreliert, einschließlich der lymphovaskulären Invasion, der Tiefe der Myometriuminvasion und der Lymphknotenbeteiligung. Wir nehmen an, dass Celecoxib die Expression von COX-II bei diesen Tumortypen herunterreguliert, wie es dies bei anderen ähnlichen Tumoren tut. Wir nehmen auch an, dass die Apoptose, gemessen mit dem TUNEL-Assay, in Bereichen mit geringerer COX-II-Expression erhöht sein wird und umgekehrt proportional zur zellulären p21-Expression sein sollte. Darüber hinaus beeinflussen COX-II-Inhibitoren apoptotische Wege sogar in Zellen, die COX-II nicht exprimieren. Bei schwach exprimierenden Zellen kann die COX-II-Hemmeraktivität besser mit Apoptose dokumentiert werden. Wir nehmen an, dass die COX-bezogene Genexpression verändert wird, was auf eine Hoch- oder Herunterregulierung dieser Gene im Endorgangewebe hindeutet. Die Dokumentation der Herunterregulierung des COX-II-Enzyms und der veränderten Genexpression beim Endometriumkarzinom nach der Behandlung mit Celecoxib könnte zu weiteren prospektiven Studien führen, bei denen selektive COX-II-Hemmer als wirksame, gut verträgliche Chemotherapeutika bei diesen Gebärmutterkrebsarten eingesetzt werden, die gegen viele aktuelle Therapien resistent sind.