En pilotstudie av Celecoxib hos patienter med grad 2 eller 3 livmodercancer

Endometriecancer är den vanligaste gynekologiska cancern i USA. Antalet dödsfall i endometriecancer har ökat med 128 % sedan 1987. Under 2001 kommer uppskattningsvis 38 300 kvinnor att utveckla endometriecancer (ACS fakta och siffror) och uppskattningsvis 6 600 kvinnor kommer att dö av endometriecancer. Preinvasiva och väldifferentierade endometriecancer är hormonellt drivna och botas ofta med enbart kirurgi. Tumörer av högre kvalitet är vanligtvis inte hormonellt drivna och förökar sig via okända mekanismer. Dessa tumörer är till stor del ansvariga för den stigande dödligheten. Svar på toxiska behandlingsprotokoll för återkommande endometriecancer är dystra. Tyvärr har dessa postmenopausala kvinnor också ofta komorbiditeter, vilket begränsar deras behörighet för nuvarande kemoterapi- och strålbehandlingsbehandlingar.

Uttryck av COX-II har identifierats i många mänskliga cancerformer inklusive: tjocktarmscancer, magcancer, matstrupscancer, blåscancer, huvud- och halscancer, levercancer, pankreascancer, prostatacancer och bröstcancer. COX-II-uttryck är också starkt uttryckt i den primära tumören och det metastasiska stället i human livmoderhalscancer. COX-II kan påverka cellcykelkontroll genom att uppreglera den proliferativa kapaciteten hos neoplastiska endometrieceller. Vidare hämmar COX-II-hämmare tumörproliferation även i celler som inte uttrycker COX. Detta antyder en alternativ verkningsmekanism som ännu inte är definierad som kan spela en roll för att hämma tillväxten av cancervävnad.

Det förbättrade uttrycket av COX-II har fått forskare att använda COX-II-hämmare vid förebyggande och/eller behandling av kolon- och prostatacancer både in vivo och in vitro. Celecoxib är nu FDA-godkänt för kemoprevention av tjocktarmscancer hos familjär adenomatös polypospatient. Om det kan visas att COX-II nedregleras av COX-II-hämmare vid endometriecancer, kan de erbjuda liknande kemopreventiva eller kemoterapeutiska potentialer som redan har bevisats vid tjocktarmscancer.

COX-II enzymaktivitet kanske inte alltid korrelerar med ändorgangenexpression. Flera gener har varit inblandade i apoptotiska vägar och påverkas av COX-II-hämmare. NS-398, en selektiv COX-II-hämmare orsakar förhöjda APC-uttryck och nedreglering av c-myc. Nivåerna av prostataapoptosrespons 4 (Par-4) ökar i celler som behandlats med COX-hämmare. PTEN och hMLH1 är gener som är inblandade i malign transformation av endometrievävnad. 5-Lipooxygenas (5-LOX) är ofta korrelerad med COX-I och COX-II. Sålunda, förutom COX-I och COX-II, är dessa goda kandidatgener för att studera effekterna av COX-II-hämmare på livmodercancer.

Preliminära data Eftersom COX-II-uttryck ses i endometriet och i andra hormonberoende tumörer, har vi undersökt uttrycket av COX-II i endometriecancer. Våra preliminära studier på 41 fixerade prover av benignt och neoplastiskt endometrium avslöjade att COX-II inte uttrycktes i benign endometrievävnad, fläckar minimalt (~1% av tumörcellerna) i väldifferentierade endometriekarcinom och fläckar starkast i dåligt differentierade karcinom (~12 % av tumörcellerna, de flesta färgar kraftigt). COX-II uttrycks i alla dåligt differentierade livmodercancerformer. Vår studie visade också att COX-II också uttrycktes starkt i livmoderpapillära serösa karcinom (UPSC) såväl som klara cellkarcinom i livmodern. Dessa fynd bekräftades av Ferrandina et al. En liten procent av våra patienter såväl som patienterna i Ferrandina-studien har endast 1+ eller 1-5 % färgning. Dessa "låguttryckare" utgjorde bara 1/13 (7,7 %) av våra patienter.

COX-II-uttryck i endometriekarcinom har en lätt omvänd korrelation med apoptos (r=-0,534). COX-II-uttryck i endometriekarcinom korrelerade dock med lymfvaskulär invasion (r=0,69) och invasionsdjup (r=0,68). Det fanns ingen korrelation mellan COX-II-uttryck och ER (r=0,03) eller PR (r=-0,02). Närvaron av en dåligt differentierad tumör kan innebära en hormonoberoende väg som resulterar i de-differentiering. Sammanfattningsvis avslöjar våra preliminära data att COX-II-uttryck är högt i endometrioidcancer av endometrioidtyp av grad 2 och 3, såväl som UPSC och klara cellsubtyper och är korrelerad med kända kliniska prognostiska faktorer.

Uttryck av COX-II har identifierats i många typer av humana cancerformer. Livmodercancer är den vanligaste gynekologiska cancern i USA och det har skett en ökning av dödsfall i livmodercancer under det senaste decenniet, främst på grund av svårigheten att behandla återfall i de mer aggressiva histologiska typerna. Studiens medutredare har också identifierat COX-II-uttryck i grad 2 och 3 endometrioid-typ, klara celler och papillär serösa typer av livmodercancer. Uppreglering av COX-II kan kontrollera cellcykeln genom att reglera den proliferativa kapaciteten hos neoplastiska endometrieceller. Detta är en jämförelsestudie i fas II pre-post intervention hos berättigade patienter som tittar på effekterna av en COX-II-hämmare på livmodercancer. De patienter vars endometriebiopsi visar grad 2 eller 3 endometrioidtyp, klarcellig och papillär serös livmodercancer kommer att sättas på en selektiv COX-II-hämmare, Celebrex (Celecoxib) fram till dagen för operationen. Uttrycket av COX-II och p21 kommer att kvantifieras efter behandling med Celecoxib hos lämpliga patienter. Detta uttryck kommer att utvärderas genom att utföra immunhistokemisk färgning på endometriebiopsi (pre-intervention) och hysterektomiprovet (post-intervention). Apoptos, utvärderad av den terminala deoxinukleotidyltransferas (TdT)-medierad dUTP-digoxigenin nick end-labeling (TUNEL) analys, kommer också att utvärderas och jämföras med COX-II uttryck i endometriecancer i de två proverna, endometriebiopsi (förintervention ) och livmodern (efter intervention). Förutom IHC-analys och apoptos kommer genuttryck av COX-relaterade gener i livmoderproverna efter intervention. Detta genuttryck kommer att jämföras med matchade kontroller som inte behandlades med en COX-II-hämmare. COX-II-uttryck kommer att korreleras med etablerade kliniska prognostiska faktorer inklusive lymfvaskulär invasion, djup av myometriell invasion och lymfkörtelinblandning. Vi antar att Celecoxib kommer att nedreglera uttrycket av COX-II i dessa tumörtyper som det gör i andra liknande tumörer. Vi antar också att apoptos, mätt med TUNEL-analysen, kommer att öka i områden med mindre COX-II-uttryck och bör vara omvänt proportionell mot cellulärt p21-uttryck. Dessutom påverkar COX-II-hämmare apoptotiska vägar även i celler som inte uttrycker COX-II. För låguttryckande celler kan COX-II-inhibitoraktivitet dokumenteras bättre med apoptos. Vi antar att COX-relaterat genuttryck kommer att förändras vilket tyder på en upp- eller nedreglering av dessa gener i ändorganvävnaden. Att dokumentera nedreglering av COX-II-enzym och förändrat genuttryck i endometriekarcinom efter behandling med Celecoxib kan resultera i ytterligare prospektiva studier med användning av selektiva COX-II-hämmare som effektiva, vältolererade kemoterapeutiska medel i dessa livmodercancerformer som är resistenta mot många nuvarande terapier.