Randomiseret undersøgelse af oral beclomethasondipropionat med ti dages prednison til behandling af gastrointestinal GVHD

Patientvalg. Patienter, der udvikler symptomer på GVHD, evalueres med endoskopi og slimhindebiopsi. Hvis biopsiprøver viser histologiske fund af GVHD, og ​​afførings- og slimhindebiopsikulturer er negative for patogener, inviteres patienterne til at deltage. Patienter udelukkes, hvis diarré overstiger en liter om dagen, eller hvis der er GVHD i hud eller lever. Alle patienter modtager medicin til GVHD-profylakse; patienter, der får kortikosteroider inden for 30 dage efter start af undersøgelsen, er udelukket. Patienter underskrev informerede samtykkedokumenter godkendt af Institutional Review Boards.

Formulering af BDP. Tabletter med øjeblikkelig frigivelse og enterisk overtrukne tabletter, hver indeholdt 1 mg BDP (orBec, DOR BioPharma, Miami FL). Doseringsregimet var én øjeblikkelig frigivelse og én enterisk overtrukket tablet, indtaget oralt fire gange dagligt (samlet daglig dosis, 8 mg BDP).

Stratificering og randomisering. En stratificeret tildelingsordning anvendes til at balancere behandlingsgrupperne inden for studiecentre. Stratificerende variabler er HLA-matchede søskende og brug af kutane kortikosteroider ved baseline. Patienterne modtager enten BDP eller identiske placebotabletter.

Behandlingsplan. Terapi består af undersøgelseslægemidler plus 10 dages prednison ved en initial prednisondosis på 1 mg/kg/dag. Hos patienter med kontrol af GVHD-symptomer på undersøgelsesdag 10, nedtrappes prednison over 7 dage, hvorefter patienterne blev holdt på fysiologiske erstatningsdoser af prednison. Patienter, der ikke demonstrerer tilstrækkelig kontrol med GVHD på undersøgelsesdag 10, betragtes som behandlingssvigt. Patienter modtager undersøgelseslægemiddel i 50 dage, eller indtil de opfylder endepunktet for behandlingssvigt, eller trækkes ud af undersøgelsen. Patienter, der er erklæret behandlingssvigt, har afbrudt studiemedicin; efterfølgende behandling for GVHD er dikteret af deres læger.

Definitioner af behandlingssvigt og effektmål. Behandlingssvigt er en forværring eller gentagelse af GVHD, der kræver yderligere immunsuppressiv behandling. Det primære effektmål er tiden til behandlingssvigt til og med undersøgelsesdag 50. Sekundære effektmål inkluderede tid til behandlingssvigt til og med undersøgelsesdag 80 (30 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet); andelen, der oplever behandlingssvigt inden studiedage 10, 30, 50 og 80; og den samlede overlevelsesrate ved dag-200 dage efter transplantation.

Evaluering af lægemiddelsikkerhed og uønskede hændelser. Sikkerhedsvurdering er baseret på kumulativ prednisoneksponering, forekomsten og graden af ​​undertrykkelse af hypothalamus-hypofyse-binyreaksen og antallet af bivirkninger.

Statistiske metoder. Analyse af endepunkter for tid til behandlingssvigt og samlet overlevelsesrate på dag 200 efter transplantation inkluderer alle randomiserede patienter, baseret på Kaplan-Meier-metoden og log-rank test, stratificeret efter kilde til allotransplantat. For hvert endepunkt estimeres hazard ratio for behandling baseret på en Cox proportional hazards model, der inkluderer en betegnelse for behandlingsgruppe. Tid til behandlingssvigt er retcensureret for patienter, der seponerer studielægemidlet i løbet af de første 50 dage uden at opfylde kriterierne for behandlingssvigt, forudsat at årsagen til seponering ikke var relateret til ukontrolleret GVHD eller undersøgelseslægemiddelrelateret toksicitet. Den kumulative sandsynlighed for behandlingssvigt på studiedage 10, 30, 50, 60 og 80 estimeres ved komplementet af Kaplan-Meier-estimatoren. Z-testen bruges til at sammenligne antallet af behandlingssvigt mellem grupper på hvert af disse tidspunkter. Følsomhedsanalyser udføres ved hjælp af den kumulative incidensmetode for at vurdere virkningen af ​​konkurrerende risici. Den samlede overlevelsesrate ved dag-200 dage efter transplantation analyseres på samme måde som beskrevet for behandlingssvigtfrekvensen. På grund af den variable varighed blandt patienter mellem transplantation og randomisering, er behandling defineret i proportional hazard-modellen som en tidsafhængig kovariat. En tælleprocesstilgang anvendes til at konstruere risikosættet for denne analyse. Multivariate modeller bruges til at bestemme, om risikoreduktionen tilskrevet BDP i den univariate model stadig var til stede efter at have taget højde for emne-, sygdoms- og transplantationsrelaterede faktorer, der menes at ændre patienters risiko for dødelighed i løbet af 200-dages perioden efter transplantation . Hypotesetest af de primære og sekundære endepunkter udføres med et tosidet signifikansniveau på 0,05. Der foretages ingen justeringer af signifikansniveauet for inferentielle test af de sekundære endepunkter. Alle patienter, der får mindst én dosis BDP eller placebo, er inkluderet i vurderingen af ​​sikkerheden. Analyser udføres ved hjælp af SAS® (version 8.2) og R (version 2.0.1) software.