Studio randomizzato sul beclometasone dipropionato orale con dieci giorni di prednisone per il trattamento della GVHD gastrointestinale

Selezione del paziente. I pazienti che sviluppano sintomi di GVHD vengono valutati con endoscopia e biopsia della mucosa. Se i campioni bioptici dimostrano risultati istologici di GVHD e le colture bioptiche delle feci e della mucosa sono negative per i patogeni, i pazienti sono invitati a partecipare. I pazienti sono esclusi se la diarrea supera un litro al giorno o se sono presenti GVHD della pelle o del fegato. Tutti i pazienti ricevono farmaci per la profilassi della GVHD; sono esclusi i pazienti che ricevono corticosteroidi entro 30 giorni dall'ingresso nello studio. I pazienti hanno firmato documenti di consenso informato approvati dai comitati di revisione istituzionale.

Formulazione del BDP. Compresse a rilascio immediato e compresse con rivestimento enterico, ciascuna conteneva 1 mg di BDP (orBec, DOR BioPharma, Miami FL). Il regime di dosaggio era una compressa a rilascio immediato e una compressa con rivestimento enterico, assunte per via orale quattro volte al giorno (dose giornaliera totale, 8 mg BDP).

Stratificazione e randomizzazione. Uno schema di assegnazione stratificato viene utilizzato per bilanciare i gruppi di trattamento all'interno dei centri di studio. Le variabili di stratificazione sono il fratello HLA compatibile e l'uso di corticosteroidi cutanei al basale. I pazienti ricevono BDP o compresse placebo identiche.

Piano di trattamento. La terapia consiste in farmaci in studio più 10 giorni di prednisone a una dose iniziale di prednisone di 1 mg/kg/die. Nei pazienti con controllo dei sintomi della GVHD al giorno 10 dello studio, il prednisone viene ridotto gradualmente nell'arco di 7 giorni, dopodiché i pazienti sono stati mantenuti con dosi fisiologiche sostitutive di prednisone. I pazienti che non dimostrano un controllo adeguato della GVHD entro il giorno 10 dello studio sono considerati fallimenti terapeutici. I pazienti ricevono il farmaco in studio per 50 giorni o fino a quando non raggiungono l'endpoint del fallimento del trattamento o vengono ritirati dallo studio. I pazienti che sono stati dichiarati fallimenti terapeutici hanno interrotto il farmaco in studio; il successivo trattamento per GVHD è dettato dai loro medici.

Definizioni di fallimento del trattamento e endpoint di efficacia. Il fallimento del trattamento è un peggioramento o una recidiva della GVHD che richiede una terapia immunosoppressiva aggiuntiva. L'endpoint primario di efficacia è il tempo al fallimento del trattamento fino al giorno 50 dello studio. Gli endpoint secondari di efficacia includevano il tempo al fallimento del trattamento fino al giorno 80 dello studio (30 giorni dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio); la percentuale di coloro che hanno sperimentato il fallimento del trattamento entro i giorni di studio 10, 30, 50 e 80; e il tasso di sopravvivenza globale al giorno-200 giorni post-trapianto.

Valutazione della sicurezza dei farmaci e degli eventi avversi. La valutazione della sicurezza si basa sull'esposizione cumulativa al prednisone, sull'incidenza e sul grado di soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene e sui tassi di eventi avversi.

Metodi statistici. L'analisi degli endpoint del tempo al fallimento del trattamento e del tasso di sopravvivenza globale al giorno 200 post-trapianto comprende tutti i pazienti randomizzati, sulla base del metodo Kaplan-Meier e del log-rank test, stratificati per fonte di allotrapianto. Per ogni endpoint, il rapporto di rischio per il trattamento è stimato sulla base di un modello di rischi proporzionali di Cox che include un termine per il gruppo di trattamento. Il tempo al fallimento del trattamento è censurato a destra per i pazienti che interrompono il farmaco in studio durante i primi 50 giorni senza soddisfare i criteri per il fallimento del trattamento, a condizione che il motivo dell'interruzione non fosse correlato a GVHD incontrollata o tossicità correlata al farmaco in studio. La probabilità cumulativa di fallimento del trattamento entro i giorni 10, 30, 50, 60 e 80 dello studio è stimata dal complemento dello stimatore di Kaplan-Meier. Il test Z viene utilizzato per confrontare i tassi di fallimento del trattamento tra i gruppi in ciascuno di questi punti temporali. Le analisi di sensitività vengono eseguite utilizzando il metodo dell'incidenza cumulativa per valutare l'impatto dei rischi concorrenti. Il tasso di sopravvivenza globale al giorno-200 giorni post-trapianto viene analizzato nello stesso modo descritto per i tassi di fallimento del trattamento. A causa del tempo variabile tra i pazienti tra il trapianto e la randomizzazione, il trattamento è definito nel modello dei rischi proporzionali come una covariata dipendente dal tempo. Un approccio basato sul processo di conteggio viene utilizzato per costruire il set di rischi per questa analisi. I modelli multivariati vengono utilizzati per determinare se la riduzione del rischio attribuita al BDP nel modello univariato fosse ancora presente dopo aver considerato i fattori correlati al soggetto, alla malattia e al trapianto che si pensava modificassero il rischio di mortalità dei pazienti durante il periodo di 200 giorni dopo il trapianto . I test di ipotesi degli endpoint primari e secondari vengono eseguiti utilizzando un livello di significatività a due code di 0,05. Non vengono apportate modifiche al livello di significatività per i test inferenziali degli endpoint secondari. Tutti i pazienti che ricevono almeno una dose di BDP o placebo sono inclusi nella valutazione della sicurezza. Le analisi vengono eseguite utilizzando SAS® (versione 8.2) e R (versione 2.0.1) Software.