Randomisierte Studie zu oralem Beclomethasondipropionat mit zehn Tagen Prednison zur Behandlung von gastrointestinaler GVHD

Patientenauswahl. Patienten, die Symptome einer GVHD entwickeln, werden mittels Endoskopie und Schleimhautbiopsie untersucht. Wenn Biopsieproben histologische Befunde von GVHD zeigen und Stuhl- und Schleimhautbiopsiekulturen negativ auf Krankheitserreger sind, werden die Patienten zur Teilnahme eingeladen. Patienten werden ausgeschlossen, wenn der Durchfall einen Liter pro Tag übersteigt oder wenn Haut- oder Leber-GVHD vorhanden sind. Alle Patienten erhalten Medikamente zur GVHD-Prophylaxe; Patienten, die Kortikosteroide innerhalb von 30 Tagen nach Studieneintritt erhalten, sind ausgeschlossen. Patienten unterzeichneten Einverständniserklärungen, die von Institutional Review Boards genehmigt wurden.

Formulierung von BDP. Tabletten mit sofortiger Freisetzung und magensaftresistente Tabletten, die jeweils 1 mg BDP enthielten (orBec, DOR BioPharma, Miami FL). Das Dosierungsschema bestand aus einer Tablette mit sofortiger Freisetzung und einer magensaftresistenten Tablette, die viermal täglich oral eingenommen wurde (Tagesgesamtdosis 8 mg BDP).

Schichtung und Randomisierung. Ein stratifiziertes Zuordnungsschema wird verwendet, um die Behandlungsgruppen innerhalb der Studienzentren auszugleichen. Stratifizierende Variablen sind HLA-angepasste Geschwister und die Verwendung von kutanen Kortikosteroiden zu Studienbeginn. Die Patienten erhalten entweder BDP oder identische Placebo-Tabletten.

Behandlungsplan. Die Therapie besteht aus Studienmedikamenten plus 10 Tage Prednison mit einer Prednison-Anfangsdosis von 1 mg/kg/Tag. Bei Patienten mit Kontrolle der GVHD-Symptome an Studientag 10 wird Prednison über 7 Tage ausgeschlichen, danach erhielten die Patienten physiologische Prednison-Ersatzdosen. Patienten, die bis Studientag 10 keine ausreichende Kontrolle der GVHD zeigen, gelten als Therapieversagen. Die Patienten erhalten das Studienmedikament 50 Tage lang oder bis sie den Endpunkt des Behandlungsversagens erreichen oder aus der Studie genommen werden. Bei Patienten, bei denen ein Therapieversagen festgestellt wurde, wurde das Studienmedikament abgesetzt; Die anschließende Behandlung von GVHD wird von ihren Ärzten vorgeschrieben.

Definitionen von Behandlungsversagen und Wirksamkeitsendpunkten. Behandlungsversagen ist eine Verschlechterung oder ein Wiederauftreten der GVHD, die eine zusätzliche immunsuppressive Therapie erfordert. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist die Zeit bis zum Therapieversagen bis Studientag 50. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Zeit bis zum Therapieversagen bis Studientag 80 (30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments); der Anteil, bei dem an den Studientagen 10, 30, 50 und 80 ein Behandlungsversagen auftritt; und die Gesamtüberlebensrate am Tag – 200 Tage nach der Transplantation.

Bewertung der Arzneimittelsicherheit und unerwünschter Ereignisse. Die Sicherheitsbewertung basiert auf der kumulativen Prednison-Exposition, der Inzidenz und dem Grad der Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse und der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse.

Statistische Methoden. Die Analyse der Endpunkte Zeit bis zum Therapieversagen und der Gesamtüberlebensrate am Tag 200 nach der Transplantation umfasst alle randomisierten Patienten, basierend auf der Kaplan-Meier-Methode und dem Log-Rank-Test, stratifiziert nach Quelle des Allotransplantats. Für jeden Endpunkt wird die Hazard Ratio für die Behandlung basierend auf einem Cox-Proportional-Hazards-Modell geschätzt, das einen Begriff für die Behandlungsgruppe enthält. Die Zeit bis zum Behandlungsversagen wird für Patienten rechtszensiert, die das Studienmedikament während der ersten 50 Tage absetzen, ohne die Kriterien für ein Behandlungsversagen zu erfüllen, vorausgesetzt, der Grund für den Abbruch war nicht mit einer unkontrollierten GvHD oder einer mit dem Studienmedikament verbundenen Toxizität verbunden. Die kumulative Wahrscheinlichkeit eines Behandlungsversagens an den Studientagen 10, 30, 50, 60 und 80 wird durch das Komplement des Kaplan-Meier-Schätzers geschätzt. Der Z-Test wird verwendet, um die Raten des Behandlungsversagens zwischen den Gruppen zu jedem dieser Zeitpunkte zu vergleichen. Sensitivitätsanalysen werden nach der Methode der kumulativen Inzidenz durchgeführt, um die Auswirkungen konkurrierender Risiken zu bewerten. Die Gesamtüberlebensrate am Tag bis 200 Tage nach der Transplantation wird auf die gleiche Weise wie für die Behandlungsversagensraten beschrieben analysiert. Aufgrund der variablen Zeitspanne zwischen Transplantation und Randomisierung bei Patienten wird die Behandlung im Proportional-Hazards-Modell als zeitabhängige Kovariate definiert. Zur Erstellung des Risikosatzes für diese Analyse wird ein Zählprozessansatz verwendet. Multivariate Modelle werden verwendet, um zu bestimmen, ob die Risikoreduktion, die BDP im univariaten Modell zugeschrieben wird, nach Berücksichtigung von Subjekt-, Krankheits- und transplantationsbezogenen Faktoren, von denen angenommen wird, dass sie das Mortalitätsrisiko der Patienten während des 200-Tage-Zeitraums nach der Transplantation verändern, immer noch vorhanden war . Hypothesentests der primären und sekundären Endpunkte werden unter Verwendung eines zweiseitigen Signifikanzniveaus von 0,05 durchgeführt. Für Inferenztests der sekundären Endpunkte werden keine Anpassungen am Signifikanzniveau vorgenommen. Alle Patienten, die mindestens eine Dosis BDP oder Placebo erhalten, werden in die Sicherheitsbewertung einbezogen. Analysen werden mit SAS® (Version 8.2) und R (Version 2.0.1) durchgeführt Software.