Randomizowane badanie doustnego dipropionianu beklometazonu z dziesięciodniowym podawaniem prednizonu w leczeniu GVHD przewodu pokarmowego

Wybór pacjenta. Pacjenci, u których wystąpią objawy GVHD, są oceniani za pomocą endoskopii i biopsji błony śluzowej. Jeśli próbki z biopsji wykażą wyniki histologiczne GVHD, a posiewy z biopsji stolca i błony śluzowej są ujemne dla patogenów, zaprasza się pacjentów do udziału. Pacjenci są wykluczani, jeśli biegunka przekracza jeden litr dziennie lub jeśli występuje GVHD skóry lub wątroby. Wszyscy pacjenci otrzymują leki w profilaktyce GVHD; pacjenci otrzymujący kortykosteroidy w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania są wykluczeni. Pacjenci podpisali dokumenty świadomej zgody zatwierdzone przez Instytucjonalne Komisje Rewizyjne.

Formuła BDP. Tabletki o natychmiastowym uwalnianiu i tabletki powlekane dojelitowo, każda zawierała 1 mg BDP (orBec, DOR BioPharma, Miami FL). Schemat dawkowania obejmował jedną tabletkę o natychmiastowym uwalnianiu i jedną tabletkę powlekaną dojelitową, przyjmowaną doustnie cztery razy dziennie (całkowita dawka dobowa, 8 mg BDP).

Stratyfikacja i randomizacja. Warstwowy schemat alokacji służy do zrównoważenia grup terapeutycznych w ośrodkach badawczych. Zmienne stratyfikujące to rodzeństwo dopasowane pod względem HLA i stosowanie skórnych kortykosteroidów na początku badania. Pacjenci otrzymują tabletki BDP lub identyczne tabletki placebo.

Plan traktowania. Terapia składa się z badanych leków plus 10 dni prednizonu w początkowej dawce prednizonu 1 mg/kg/dzień. U pacjentów z kontrolą objawów GVHD w dniu badania 10, prednizon zmniejsza się w ciągu 7 dni, po czym pacjenci byli podtrzymywani fizjologicznymi dawkami zastępczymi prednizonu. Pacjenci, którzy nie wykażą odpowiedniej kontroli GVHD do dnia 10 badania, są uważani za niepowodzeń leczenia. Pacjenci otrzymują badany lek przez 50 dni lub do momentu osiągnięcia punktu końcowego niepowodzenia leczenia lub wycofania się z badania. Pacjenci, u których stwierdzono niepowodzenie leczenia, odstawili badany lek; dalsze leczenie GVHD jest podyktowane przez ich lekarzy.

Definicje niepowodzeń leczenia i punktów końcowych skuteczności. Niepowodzenie leczenia to pogorszenie lub nawrót GVHD, który wymaga dodatkowej terapii immunosupresyjnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest czas do niepowodzenia leczenia do 50. dnia badania. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały czas do niepowodzenia leczenia do 80. dnia badania (30 dni po odstawieniu badanego leku); odsetek pacjentów, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem do 10., 30., 50. i 80. dnia badania; oraz ogólny wskaźnik przeżycia w dniu 200 dni po przeszczepie.

Ocena bezpieczeństwa leków i zdarzeń niepożądanych. Ocena bezpieczeństwa opiera się na skumulowanej ekspozycji na prednizon, częstości występowania i stopniu supresji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza oraz częstości zdarzeń niepożądanych.

Metody statystyczne. Analiza punktów końcowych czasu do niepowodzenia leczenia i ogólnego wskaźnika przeżycia w 200. dniu po przeszczepie obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów, w oparciu o metodę Kaplana-Meiera i test log-rank, stratyfikację według źródła alloprzeszczepu. Dla każdego punktu końcowego współczynnik ryzyka dla leczenia jest szacowany na podstawie modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa, który obejmuje termin dla grupy leczenia. Czas do niepowodzenia leczenia jest ocenzurowany prawostronnie dla pacjentów, którzy odstawili badany lek w ciągu pierwszych 50 dni bez spełnienia kryteriów niepowodzenia leczenia, pod warunkiem, że przyczyna przerwania leczenia nie była związana z niekontrolowaną GVHD lub toksycznością związaną z badanym lekiem. Skumulowane prawdopodobieństwo niepowodzenia leczenia w dniach badania 10, 30, 50, 60 i 80 szacuje się za pomocą uzupełnienia estymatora Kaplana-Meiera. Test Z jest używany do porównania wskaźników niepowodzeń leczenia między grupami w każdym z tych punktów czasowych. Analizy wrażliwości przeprowadzane są metodą skumulowanej częstości występowania w celu oceny wpływu konkurencyjnych ryzyk. Całkowity wskaźnik przeżycia w dniu 200 dni po przeszczepie analizuje się w ten sam sposób, jak opisano dla wskaźników niepowodzeń leczenia. Ze względu na zmienną długość czasu między pacjentami między przeszczepem a randomizacją leczenie jest definiowane w modelu proporcjonalnego ryzyka jako zmienna towarzysząca zależna od czasu. Do skonstruowania zestawu ryzyka dla tej analizy stosuje się podejście oparte na procesie liczenia. Modele wielowymiarowe są wykorzystywane do określenia, czy redukcja ryzyka przypisywana BDP w modelu jednoczynnikowym była nadal obecna po uwzględnieniu czynników związanych z osobnikiem, chorobą i przeszczepem, które, jak się uważa, modyfikują ryzyko śmiertelności pacjentów w okresie 200 dni po przeszczepie . Testy hipotez pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych są przeprowadzane przy użyciu dwustronnego poziomu istotności 0,05. Nie dokonuje się żadnych korekt poziomu istotności dla testów wnioskowania drugorzędowych punktów końcowych. Ocenie bezpieczeństwa podlegają wszyscy pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę BDP lub placebo. Analizy są wykonywane przy użyciu SAS® (wersja 8.2) i R (wersja 2.0.1) oprogramowanie.