Randomizovaná studie perorálního beklomethasondipropionátu s desetidenním prednisonem pro léčbu gastrointestinální GVHD

Výběr pacienta. Pacienti, u kterých se rozvinou příznaky GVHD, jsou hodnoceni endoskopií a slizniční biopsií. Pokud bioptické vzorky prokážou histologické nálezy GVHD a kultury z biopsie stolice a sliznice jsou negativní na patogeny, jsou pacienti vyzváni k účasti. Pacienti jsou vyloučeni, pokud průjem přesáhne jeden litr denně nebo pokud je přítomna kožní nebo jaterní GVHD. Všichni pacienti dostávají léky pro profylaxi GVHD; pacienti užívající kortikosteroidy do 30 dnů od vstupu do studie jsou vyloučeni. Pacienti podepsali dokumenty informovaného souhlasu schválené institucionálními kontrolními radami.

Formulace BDP. Tablety s okamžitým uvolňováním a enterosolventní tablety, každá obsahovala 1 mg BDP (orBec, DOR BioPharma, Miami FL). Dávkovacím režimem byla jedna tableta s okamžitým uvolňováním a jedna enterosolventně potažená tableta, užívaná perorálně čtyřikrát denně (celková denní dávka, 8 mg BDP).

Stratifikace a randomizace. K vyvážení léčebných skupin v rámci středisek studie se používá stratifikované schéma alokace. Stratifikující proměnné jsou HLA-shodující se sourozenec a použití kožních kortikosteroidů na začátku studie. Pacienti dostávají buď BDP nebo identické placebo tablety.

Léčebný plán. Terapie sestává ze studovaných léků plus 10 dnů prednisonu v počáteční dávce prednisonu 1 mg/kg/den. U pacientů s kontrolou symptomů GVHD v den studie 10 se prednison snižoval během 7 dnů, poté byli pacienti udržováni na fyziologických substitučních dávkách prednisonu. Pacienti, kteří nevykazují adekvátní kontrolu GVHD do 10. dne studie, jsou považováni za selhání léčby. Pacienti dostávají studované léčivo po dobu 50 dnů, nebo dokud nedosáhnou koncového bodu selhání léčby, nebo dokud nejsou ze studie vyřazeni. Pacienti, u kterých byla prohlášena selhání léčby, mají vysazený studovaný lék; následnou léčbu GVHD diktují jejich lékaři.

Definice selhání léčby a koncových bodů účinnosti. Selhání léčby je zhoršení nebo recidiva GVHD, která vyžaduje další imunosupresivní léčbu. Primárním koncovým bodem účinnosti je doba do selhání léčby do 50. dne studie. Sekundární koncové body účinnosti zahrnovaly čas do selhání léčby do 80. dne studie (30 dnů po přerušení podávání studovaného léku); podíl těch, u kterých došlo k selhání léčby do 10., 30., 50. a 80. dne studie; a celkovou míru přežití v den - 200 dní po transplantaci.

Hodnocení bezpečnosti léčiv a nežádoucích účinků. Hodnocení bezpečnosti je založeno na kumulativní expozici prednisonu, incidenci a stupni suprese osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny a četnosti nežádoucích účinků.

Statistické metody. Analýza koncových bodů čas do léčby-selhání a celková míra přežití v den 200 po transplantaci zahrnuje všechny randomizované pacienty na základě Kaplan-Meierovy metody a log-rank testu, stratifikované podle zdroje aloštěpu. Pro každý koncový bod se odhaduje poměr rizik pro léčbu na základě Coxova modelu proporcionálních rizik, který zahrnuje termín pro léčebnou skupinu. Čas do selhání léčby je správně cenzurován u pacientů, kteří přeruší studovaný lék během prvních 50 dnů, aniž by splnili kritéria pro selhání léčby, za předpokladu, že důvod přerušení nesouvisel s nekontrolovanou GVHD nebo toxicitou související se studovaným lékem. Kumulativní pravděpodobnost selhání léčby do 10., 30., 50., 60. a 80. dne studie je odhadnuta doplněním Kaplan-Meierova odhadu. Z-test se používá k porovnání četnosti selhání léčby mezi skupinami v každém z těchto časových bodů. Analýzy citlivosti se provádějí pomocí metody kumulativní incidence k posouzení dopadu konkurenčních rizik. Celková míra přežití v den - 200 dní po transplantaci se analyzuje stejným způsobem, jak je popsáno pro míru selhání léčby. Vzhledem k proměnlivé době mezi pacienty mezi transplantací a randomizací je léčba definována v modelu proporcionálních rizik jako časově závislá kovariáta. Ke konstrukci sady rizik pro tuto analýzu se používá proces počítání. Multivariační modely se používají k určení, zda snížení rizika připisovaného BDP v jednorozměrném modelu bylo stále přítomno i po zohlednění faktorů souvisejících se subjektem, onemocněním a transplantací, o nichž se předpokládá, že modifikují riziko úmrtnosti pacientů během 200denního období po transplantaci. . Testy hypotéz primárních a sekundárních cílových bodů se provádějí s použitím oboustranné hladiny významnosti 0,05. Nejsou prováděny žádné úpravy hladiny významnosti pro inferenční testy sekundárních koncových bodů. Do hodnocení bezpečnosti jsou zahrnuti všichni pacienti, kteří dostanou alespoň jednu dávku BDP nebo placeba. Analýzy se provádějí pomocí SAS® (verze 8.2) a R (verze 2.0.1) software.