Étude randomisée sur le dipropionate de béclométhasone oral avec dix jours de prednisone pour le traitement de la GVHD gastro-intestinale

Sélection des patients. Les patients qui développent des symptômes de GVHD sont évalués par endoscopie et biopsie muqueuse. Si les échantillons de biopsie démontrent des résultats histologiques de GVHD et que les cultures de biopsie de selles et de muqueuses sont négatives pour les agents pathogènes, les patients sont invités à participer. Les patients sont exclus si la diarrhée dépasse un litre par jour, ou si la GVHD cutanée ou hépatique est présente. Tous les patients reçoivent des médicaments pour la prophylaxie de la GVHD ; les patients recevant des corticoïdes dans les 30 jours suivant l'entrée dans l'étude sont exclus. Les patients ont signé des documents de consentement éclairé approuvés par les comités d'examen institutionnels.

Formulation de BDP. Comprimés à libération immédiate et comprimés à enrobage entérique, contenant chacun 1 mg de BDP (orBec, DOR BioPharma, Miami FL). Le schéma posologique consistait en un comprimé à libération immédiate et un comprimé à enrobage entérique, pris par voie orale quatre fois par jour (dose quotidienne totale, 8 mg de BDP).

Stratification et randomisation. Un schéma d'attribution stratifié est utilisé pour équilibrer les groupes de traitement au sein des centres d'étude. Les variables de stratification sont les frères et sœurs HLA compatibles et l'utilisation de corticostéroïdes cutanés au départ. Les patients reçoivent soit du BDP, soit des comprimés placebo identiques.

Plan de traitement. Le traitement consiste en des médicaments à l'étude plus 10 jours de prednisone à une dose initiale de prednisone de 1 mg/kg/jour. Chez les patients dont les symptômes de la GVHD sont maîtrisés au jour 10 de l'étude, la prednisone est diminuée sur 7 jours, après quoi les patients ont été maintenus sous des doses de remplacement physiologiques de prednisone. Les patients qui ne démontrent pas un contrôle adéquat de la GVHD au jour 10 de l'étude sont considérés comme des échecs de traitement. Les patients reçoivent le médicament à l'étude pendant 50 jours, ou jusqu'à ce qu'ils atteignent le critère d'échec du traitement, ou qu'ils soient retirés de l'étude. Les patients déclarés en échec thérapeutique voient le médicament à l'étude interrompu ; le traitement ultérieur de la GVHD est dicté par leurs médecins.

Définitions de l'échec du traitement et critères d'évaluation de l'efficacité. L'échec du traitement est une aggravation ou une récidive de la GVHD qui nécessite un traitement immunosuppresseur supplémentaire. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité est le délai jusqu'à l'échec du traitement jusqu'au jour 50 de l'étude. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité comprenaient le délai avant l'échec du traitement jusqu'au 80e jour de l'étude (30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude) ; la proportion qui connaît un échec du traitement aux jours d'étude 10, 30, 50 et 80 ; et le taux de survie global au jour 200 jours post-transplantation.

Évaluation de la sécurité des médicaments et des événements indésirables. L'évaluation de l'innocuité est basée sur l'exposition cumulée à la prednisone, l'incidence et le degré de suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et les taux d'événements indésirables.

Méthodes statistiques. L'analyse des critères d'évaluation du délai jusqu'à l'échec du traitement et du taux de survie global au jour 200 après la greffe inclut tous les patients randomisés, sur la base de la méthode de Kaplan-Meier et du test du log-rank, stratifiés par source d'allogreffe. Pour chaque paramètre, le rapport de risque pour le traitement est estimé sur la base d'un modèle de risques proportionnels de Cox qui comprend un terme pour le groupe de traitement. Le délai jusqu'à l'échec du traitement est censuré à droite pour les patients qui arrêtent le médicament à l'étude au cours des 50 premiers jours sans répondre aux critères d'échec du traitement, à condition que la raison de l'arrêt ne soit pas liée à une GVHD non contrôlée ou à une toxicité liée au médicament à l'étude. La probabilité cumulée d'échec du traitement aux jours d'étude 10, 30, 50, 60 et 80 est estimée par le complément de l'estimateur de Kaplan-Meier. Le test Z est utilisé pour comparer les taux d'échec du traitement entre les groupes à chacun de ces moments. Des analyses de sensibilité sont réalisées à l'aide de la méthode de l'incidence cumulée pour évaluer l'impact des risques concurrents. Le taux de survie global au jour 200 jours post-transplantation est analysé de la même manière que celle décrite pour les taux d'échec du traitement. En raison de la durée variable chez les patients entre la greffe et la randomisation, le traitement est défini dans le modèle à risques proportionnels comme une covariable dépendante du temps. Une approche de processus de comptage est utilisée pour construire l'ensemble de risques pour cette analyse. Des modèles multivariés sont utilisés pour déterminer si la réduction du risque attribuée au BDP dans le modèle univarié était toujours présente après la prise en compte des facteurs liés au sujet, à la maladie et à la greffe censés modifier le risque de mortalité des patients pendant la période de 200 jours après la greffe . Les tests d'hypothèse des critères d'évaluation primaires et secondaires sont effectués à l'aide d'un niveau de signification bilatéral de 0,05. Aucun ajustement n'est apporté au seuil de signification pour les tests inférentiels des critères d'évaluation secondaires. Tous les patients qui reçoivent au moins une dose de BDP ou de placebo sont inclus dans l'évaluation de la sécurité. Les analyses sont effectuées à l'aide de SAS® (version 8.2) et R (version 2.0.1) logiciel.