Samtidig administration af testosteron med PDE5-hæmmere hos ED-patienter, der ikke reagerer på PDE5-hæmmere alene

Design og metodologi: Dette var en multicenter, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse af virkningerne af samtidig administration af testosteron med PDE 5-hæmmeren tadalafil hos ED-patienter, som ikke reagerer på PDE 5-hæmmere alene.

Patienterne blev randomiseret i to parallelle grupper: kontrolgruppen (tadalafil plus placebo) og testgruppen (tadalafil plus testosteron).

Undersøgelsen varede maksimalt 16 uger for hver patient og var opdelt i to dele:

• Indkøringsfase: fire ugers periode fra besøg 1 (V1) til V2, hvor patienterne fik en dosis på 10 mg tadalafil pr. dag. Manglende respons på tadalafil blev vurderet af SEP-dagbogen, IIEF-spørgeskemaet og GAQ. Patienterne skulle forsøge at have samleje mindst fire gange i denne fase. Ikke-respondere blev randomiseret ved V2.
• Behandlingsfase: 12 ugers periode fra dagen efter V2 til V5 med besøg i uge 8, 12 og 16. Patientresponsen blev vurderet af SEP-dagbogen, IIEF- og AMS-spørgeskemaerne og GAQ ved hvert besøg. Patienterne skulle påføre testosteron- eller placebogelen på deres hud en gang om dagen, helst om morgenen. Der var mulighed for at øge dosis af testosteron eller placebo ved V3 eller V4, hvis patienten havde et suboptimalt klinisk respons (patienten følte sig utilstrækkeligt forbedret og opnåede scorer lavere end 5 for spørgsmål 3 eller 4 i IIEF).

Test produkt. Produkterne givet under denne undersøgelse er licenseret under navnene Cialis (tadalafil) og Androgel og Testogel (testosteron gel).

Alle patienter blev behandlet med 10 mg tadalafil tabletter én gang dagligt i løbet af fire ugers indkøringsfase, og derefter, hvis de blev randomiseret, i den efterfølgende 12 ugers behandlingsfase.

Patienterne i testgruppen blev behandlet med 5 g breve testosteron gel (50 mg testosteron) én gang dagligt i 12 ugers behandlingsfasen, med mulighed for at øge til to 5 g breve (100 mg testosteron) om dagen fra V3 eller V4, hvis patienten havde en suboptimal klinisk respons (patienten følte sig utilstrækkeligt forbedret og opnåede scorer lavere end 5 for spørgsmål 3 eller 4 i IIEF-spørgeskemaet). Patienter i kontrolgruppen modtog 5 g breve placebo gel én gang dagligt i 12 ugers behandlingsfasen, igen med mulighed for at øge til to 5 g breve om dagen fra V3 eller V4.

Statistiske metoder

1. Beskrivende statistik:

   1. Kategoriske variabler blev opsummeret ved hjælp af klassisk frekvensstatistik: antal ikke-manglende observationer (N) og procenter (%) efter kategori. Procentdelene blev beregnet inden for hver behandlingsgruppe på antallet af ikke-manglende observationer og blev vist med én decimal.
   2. Kontinuerlige variabler blev opsummeret ved hjælp af standard kvantitativ statistik. antal ikke-manglende observationer (N), middelværdi, standardafvigelse (SD), median og interval (minimum og maksimum observerede værdier).

   Antallet af manglende observationer (N mangler) blev også specificeret. 95 % konfidensintervallet (CI) blev vist, når det var relevant.

2. Inferentielle analyser: Sammenligninger mellem behandlingsgrupper var tosidede. Signifikansniveauet blev sat til 0,050. Alle p-værdier blev afrundet til tre decimaler. De vigtigste slutningsanalyser brugte en af ​​følgende tests:

   1. Chi-to-test eller Fishers nøjagtige test, der sammenligner fordelingen af ​​en kategorisk variabel mellem niveauet af én faktor (f.eks. behandlingsarm), med henvisning til teoretiske fordelinger. Når mindst én teoretisk frekvens er mindre end 5, blev Fishers nøjagtige test brugt i stedet for Chi to-test
   2. Variansanalyse (ANOVA): sammenligning af middelværdierne af en kontinuert kvantitativ variabel mellem niveauet af kategoriske faktorer (f.eks. behandlingsgruppe, center)
   3. Analyse af kovarians (ANCOVA) ANOVA justeret for behandlingsgruppe- og centereffekter og baseline-værdi som kovariat: Det primære effektivitetskriterium blev analyseret ved en ANCOVA, inklusive den kovariat 'baseline-værdi af det primære kriterium' og faktoren 'behandlingsgruppe'. ANCOVA estimerede forskellen mellem de to behandlinger såvel som dens tosidede 95 % CI.

Sammenfatning og konklusioner

Effektivitetsresultater:

Af de 173 patienter, der var inkluderet i denne undersøgelse, blev 35 seponeret for tidligt. Derfor gennemførte 138 patienter undersøgelsen. ITT-populationen bestod af 167 patienter og PP-populationen af ​​120; 47 patienter i ITT-populationen blev udelukket for større protokolafvigelser.

Der blev ikke fundet statistisk signifikante forskelle mellem testosteron- og placebogrupperne med hensyn til det primære kriterium i hverken ITT- eller PP-populationerne. EFD-scoren for IIEF-spørgeskemaet steg mellem baseline (V2 for effektivitetsresultater) og endepunkt (V5 eller tilbagetrækningsbesøg) for begge grupper, hvilket indikerer en generel forbedring af erektil funktion under undersøgelsen.

Bortset fra hormonniveauerne var der ingen statistisk signifikante forskelle for nogen af ​​de sekundære kriterier i hverken ITT- eller PP-populationerne. Som forventet var der for visse hormoner signifikante forskelle mellem de to grupper (total testosteron (TT), biotilgængeligt testosteron (BT), dihydrotestosteron (DHT), østradiol, luteiniserende hormon (LH), follikelstimulerende hormon (FSH), beregnet FT ( cFT) og beregnet BT (cBT)). Signifikante forskelle blev også fundet for alle disse hormoner for de behandlere.

Der var ingen statistisk signifikant forskel for den supplerende analyse; procentdelen af ​​vellykkede samlejeforsøg blandt behandlere var ens mellem grupperne.

Ved V2, efter indkøringsfasen på fire ugers tadalafil-behandling alene, var responsraten 17,0 %, og frekvensen af ​​de patienter med en score > 26 for EFD af IIEF, dvs. anset for ikke længere at have ED, var 14,8 %. For alle domæner af IIEF var scoren højere ved V2 end ved V1, hvilket indikerer en stigning i erektil funktion efter indkøringsfasen. Næsten halvdelen af ​​de udvalgte patienter (44,8%) mente, at tadalafil-behandlingen havde forbedret deres erektion. Imidlertid kan resultaterne af disse eksplorative analyser være skæve, da de blev udført på den udvalgte population (som reagerede på IIEF ved både V1 og V2) og ikke på den randomiserede population.

Yderligere eksplorative analyser blev udført for at bestemme den testosteron-tærskel, hvorfra en mulig forbedring ville blive opnået med testosterongel. Resultaterne af disse analyser fandt statistisk signifikante forskelle mellem de to grupper, til fordel for testgruppen, hos ITT-patienter med et TT-niveau på 3 ng/ml eller mindre ved baseline. Resultaterne inkluderede en signifikant højere stigning i det primære kriterium (EFD-score) ved V4 (p=0,027), efter 8 ugers testosterongel, og signifikant større forbedringer i forskellige sekundære kriterier. For IIEF-spørgeskemaet: Der blev vist signifikante forbedringer i scoren for det orgasmiske funktionsdomæne ved V4 (p=0,028), i Samlejetilfredshedsdomænet ved V4 (p=0,005), i det samlede tilfredshedsdomæne ved slutpunktet (p=0,046) og i den samlede IIEF-score ved V4 (p=0,008). For SEP-dagbogen blev der vist en signifikant højere stigning i antallet af forsøg på samleje, hvilket resulterede i vaginal penetration (SEP 2) ved V4 (p=0,033), og i antallet af totalt vellykkede samleje (SEP 3) ved V4 (p= 0,038) og endepunkt (p=0,006). Disse resultater tyder på, at testosterongel forbedrede erektil funktion signifikant sammenlignet med placebogel hos ED-patienter, som ikke reagerer på PDE5-hæmmere med et baseline-testosteronniveau på 3 ng/ml eller mindre, og at denne effekt kan ses fra den anden måneds administration. (vurderinger udført ved V4).

Sikkerhedsresultater Samlet set oplevede 61 af de 173 patienter i sikkerhedspopulationen (35,3%) mindst én AE i løbet af undersøgelsen (111 AE'er blev rapporteret i alt) med flere AE'er rapporteret i kontrolgruppen end i testgruppen. I sikkerhedspopulationen blev der registreret 32 ​​bivirkninger før behandling hos 23 patienter (13,3 %) uden signifikant forskel mellem grupperne.

I løbet af undersøgelsen blev der registreret i alt 79 nye bivirkninger hos 53 patienter (30,6 %), 34 bivirkninger hos 22 testgruppepatienter og 45 bivirkninger hos 31 kontrolgruppepatienter. Alle AE'er var af mild eller moderat intensitet, undtagen fire AE'er, der blev betragtet som alvorlige, som alle blev rapporteret i testgruppen (pneumopati, arytmi, tarmobstruktion og forværring af rygsmerter). Sidstnævnte var den eneste alvorlige AE relateret til et af undersøgelsesprodukterne.

Fem emergent AE'er blev betragtet som alvorlige for tre testgruppepatienter (koronar stenose og diabetes, pneumopati og arytmi og tarmobstruktion). Disse SAE'er var ikke relateret til undersøgelsesproduktet. Patienten med tarmobstruktionen blev trukket ud af undersøgelsen efter V4.

I alt 11 patienter (fire i testgruppen - diabetes svækket af kortikoterapi, kløe, tarmobstruktion, kvalme - og syv i kontrolgruppen) blev trukket ud af undersøgelsen på grund af en AE.

Konklusioner Som konklusion, i denne undersøgelse, forbedrede testosterongel ikke effekten af ​​tadalafil i en population af ED-patienter med et lavt eller lavt-til-normalt testosteronniveau (TT < 4 ng/ml eller BT < 1 ng/ml), som var ikke-responderende på tadalafil 10 mg én gang dagligt alene. Yderligere eksplorative analyser fandt imidlertid signifikante forbedringer med tadalafil plus testosterongel sammenlignet med tadalafil plus placebogel i en undergruppe af ITT-populationen begrænset til de patienter med et serum-TT-niveau <3 ng/ml ved baseline. Disse resultater stemmer overens med den videnskabelige litteratur, som placerer det tærskelniveau, under hvilket en mand kan betragtes som hypogonadal (testosteronmangel) til 3 ng/ml (og ikke til vores inklusionskriterium på 4 ng/ml).