Současné podávání testosteronu s inhibitory PDE5 u pacientů s ED, kteří nereagují na samotné inhibitory PDE5

Design a metodika: Jednalo se o multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii účinků současného podávání testosteronu s inhibitorem PDE 5 tadalafilem u pacientů s ED, kteří nereagují na samotné inhibitory PDE 5.

Pacienti byli randomizováni do dvou paralelních skupin: kontrolní skupina (tadalafil plus placebo) a testovací skupina (tadalafil plus testosteron).

Studie trvala u každého pacienta maximálně 16 týdnů a byla rozdělena do dvou částí:

• Zaváděcí fáze: čtyřtýdenní období od návštěvy 1 (V1) do V2, kdy pacienti dostávali dávku 10 mg tadalafilu denně. Nereakce na tadalafil byla hodnocena deníkem SEP, dotazníkem IIEF a GAQ. Pacienti se během této fáze museli alespoň čtyřikrát pokusit o pohlavní styk. Nereagující byli randomizováni ve V2.
• Fáze léčby: 12týdenní období ode dne po V2 do V5 s návštěvami v týdnech 8, 12 a 16. Odpověď pacienta byla hodnocena pomocí deníku SEP, dotazníků IIEF a AMS a GAQ při každé návštěvě. Pacienti si měli aplikovat testosteron nebo placebo gel na kůži jednou denně, nejlépe ráno. Byla zde možnost zvýšit dávku testosteronu nebo placeba ve V3 nebo V4, pokud měl pacient suboptimální klinickou odpověď (pacient se cítil nedostatečně zlepšen a dosáhl skóre nižšího než 5 u otázek 3 nebo 4 IIEF).

Testovací produkt. Produkty podávané během této studie jsou licencovány pod názvy Cialis (tadalafil) a Androgel a Testogel (testosteronový gel).

Všichni pacienti byli léčeni 10 mg tabletami tadalafilu jednou denně během čtyřtýdenní zaváděcí fáze a poté, pokud byli randomizováni, po následující 12týdenní léčebnou fázi.

Pacienti v testovací skupině byli léčeni 5g sáčky testosteronového gelu (50 mg testosteronu) jednou denně po dobu 12týdenní léčebné fáze s možností zvýšení na dva 5g sáčky (100 mg testosteronu) denně z V3 nebo V4, pokud pacient měl suboptimální klinickou odpověď (pacient se cítil nedostatečně zlepšen a dosáhl skóre nižšího než 5 u otázek 3 nebo 4 dotazníku IIEF). Pacienti v kontrolní skupině dostávali 5g sáčky placeba jednou denně po dobu 12týdenní léčebné fáze, opět s možností zvýšení na dva 5g sáčky denně z V3 nebo V4.

statistické metody

1. Deskriptivní statistika:

   1. Kategoriální proměnné byly shrnuty pomocí klasické frekvenční statistiky: počet nevynechaných pozorování (N) a procenta (%) podle kategorií. Procenta byla vypočtena v každé léčebné skupině z počtu nevynechaných pozorování a byla zobrazena s použitím jednoho desetinného místa.
   2. Spojité proměnné byly shrnuty pomocí standardní kvantitativní statistiky. počet nescházejících pozorování (N), průměr, směrodatná odchylka (SD), medián a rozmezí (minimální a maximální pozorované hodnoty).

   Byl také upřesněn počet chybějících pozorování (N chybí). V případě potřeby byl zobrazen 95% interval spolehlivosti (CI).

2. Inferenční analýzy: Srovnání mezi léčebnými skupinami byla oboustranná. Hladina významnosti byla stanovena na 0,050. Všechny p-hodnoty byly zaokrouhleny na tři desetinná místa. Hlavní inferenční analýzy používaly jeden z následujících testů:

   1. Chi two-Test neboli Fisherův exaktní test srovnávající rozložení kategorické proměnné mezi úrovní jednoho faktoru (např. léčebné rameno), s odkazem na teoretické rozdělení. Když je alespoň jedna teoretická frekvence menší než 5, pak byl místo Chi two-Test použit přesný Fisherův test.
   2. Analýza rozptylu (ANOVA): porovnání středních hodnot spojité kvantitativní proměnné mezi úrovní kategoriálních faktorů (např. léčebná skupina, centrum)
   3. Analýza kovariance (ANCOVA) ANOVA upravená pro účinky léčebné skupiny a centra a výchozí hodnotu jako kovariát: Primární kritérium účinnosti bylo analyzováno pomocí ANCOVA, včetně kovariance „základní hodnota primárního kritéria“ a faktoru „skupina léčby“. ANCOVA odhadla rozdíl mezi těmito dvěma způsoby léčby a také její oboustranný 95% CI.

Shrnutí a závěry

Výsledky účinnosti:

Ze 173 pacientů zahrnutých do této studie bylo 35 předčasně vysazeno. Studii proto dokončilo 138 pacientů. Populaci ITT tvořilo 167 pacientů a populaci PP 120; 47 pacientů v populaci ITT bylo vyloučeno pro velké odchylky od protokolu.

Nebyly nalezeny žádné statisticky významné rozdíly mezi skupinami s testosteronem a placebem, pokud jde o primární kritérium v ​​populacích ITT nebo PP. Skóre EFD v dotazníku IIEF se zvýšilo mezi výchozí hodnotou (V2 pro výsledky účinnosti) a koncovým bodem (V5 nebo návštěva po ukončení léčby) pro obě skupiny, což ukazuje na celkové zlepšení erektilní funkce během studie.

Kromě hladin hormonů nebyly u žádného ze sekundárních kritérií zjištěny žádné statisticky významné rozdíly v populacích ITT ani PP. Jak se očekávalo, u určitých hormonů byly mezi těmito dvěma skupinami významné rozdíly (celkový testosteron (TT), biologicky dostupný testosteron (BT), dihydrotestosteron (DHT), estradiol, luteinizační hormon (LH), folikuly stimulující hormon (FSH), vypočtená FT ( cFT) a vypočtená BT (cBT)). U všech těchto hormonů byly také zjištěny významné rozdíly u respondentů na léčbu.

Pro dodatečnou analýzu nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl; procento úspěšných pokusů o pohlavní styk mezi respondenty na léčbu bylo mezi skupinami podobné.

Ve V2, po zaváděcí fázi čtyř týdnů léčby samotným tadalafilem, byla míra odpovědí 17,0 % a míra pacientů se skóre > 26 pro EFD IIEF, tj. u kterých se předpokládá, že již nemají ED, byla 14,8 %. Pro všechny domény IIEF bylo skóre vyšší ve V2 než ve V1, což ukazuje na zvýšení erektilní funkce po zaváděcí fázi. Téměř polovina vybraných pacientů (44,8 %) se domnívala, že léčba tadalafilem zlepšila jejich erekci. Výsledky těchto průzkumných analýz však mohou být zkreslené, protože byly provedeny na vybrané populaci (která reagovala na IIEF ve V1 i V2) a nikoli na randomizované populaci.

Byly provedeny další průzkumné analýzy pro stanovení prahu testosteronu, od kterého by bylo možné dosáhnout možného zlepšení pomocí testosteronového gelu. Výsledky těchto analýz zjistily statisticky významné rozdíly mezi těmito dvěma skupinami ve prospěch testované skupiny u pacientů s ITT s hladinou TT 3 ng/ml nebo nižší na začátku. Výsledky zahrnovaly významně vyšší nárůst primárního kritéria (EFD skóre) při V4 (p=0,027) po 8 týdnech používání testosteronového gelu a významně větší zlepšení v různých sekundárních kritériích. U dotazníku IIEF: významná zlepšení byla prokázána ve skóre oblasti orgastické funkce ve V4 (p=0,028), v doméně spokojenosti při pohlavním styku ve V4 (p=0,005), v doméně celkové spokojenosti na konci bodu (p=0,046) a v celkovém skóre IIEF při V4 (p=0,008). U deníku SEP byl zaznamenán výrazně vyšší nárůst v míře pokusů o pohlavní styk vedoucí k vaginální penetraci (SEP 2) ve V4 (p=0,033) a v míře zcela úspěšných pohlavních styků (SEP 3) ve V4 (p= 0,038) a koncový bod (p=0,006). Tyto výsledky naznačují, že testosteronový gel významně zlepšil erektilní funkci ve srovnání s placebem u pacientů s ED, kteří nereagují na inhibitory PDE5 s výchozí hladinou testosteronu 3 ng/ml nebo méně, a že tento účinek je rozpoznatelný od druhého měsíce podávání (hodnocení provedeno na V4).

Výsledky bezpečnosti Celkově se u 61 ze 173 pacientů z bezpečnostní populace (35,3 %) vyskytl alespoň jeden AE během studie (celkem bylo hlášeno 111 AE), přičemž více AE bylo hlášeno v kontrolní skupině než v testovací skupině. V populaci Safety bylo zaznamenáno 32 AE před léčbou u 23 pacientů (13,3 %) bez signifikantního rozdílu mezi skupinami.

Během studie bylo zaznamenáno celkem 79 vznikajících AE u 53 pacientů (30,6 %), 34 AE u 22 pacientů v testované skupině a 45 AE u 31 pacientů v kontrolní skupině. Všechny AE byly mírné nebo střední intenzity, kromě čtyř AEs považovaných za závažné, z nichž všechny byly hlášeny v testovací skupině (pneumopatie, arytmie, střevní obstrukce a exacerbace bolesti zad). Posledně jmenovaný byl jediný závažný AE související s jedním ze studovaných produktů.

Pět vznikajících AEs bylo považováno za závažné u tří pacientů v testované skupině (koronární stenóza a diabetes, pneumopatie a arytmie a střevní obstrukce). Tyto SAE nesouvisely s produktem studie. Pacient s obstrukcí střeva byl vyřazen ze studie po V4.

Celkem 11 pacientů (čtyři v testované skupině – diabetes narušený kortikoterapií, svědění, neprůchodnost střev, nevolnost – a sedm v kontrolní skupině) bylo vyřazeno ze studie kvůli AE.

Závěry Závěrem lze říci, že v této studii testosteronový gel nezlepšil účinnost tadalafilu v populaci pacientů s ED s nízkou nebo nízkou až normální hladinou testosteronu (TT < 4 ng/ml nebo BT < 1 ng/ml), kteří nereagovali na samotný tadalafil 10 mg jednou denně. Další průzkumné analýzy však zjistily významná zlepšení s tadalafilem a testosteronovým gelem ve srovnání s tadalafilem a placebem v podskupině populace ITT omezené na pacienty s výchozí hladinou TT v séru <3 ng/ml. Tyto výsledky souhlasí s vědeckou literaturou, která uvádí prahovou hodnotu, pod kterou může být muž považován za hypogonadálního (nedostatek testosteronu) na 3 ng/ml (a nikoli na naše kritérium pro zařazení 4 ng/ml).