Gleichzeitige Verabreichung von Testosteron mit PDE5-Inhibitoren bei ED-Patienten, die nicht auf PDE5-Inhibitoren allein ansprechen

Design und Methodik: Dies war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zu den Wirkungen der gleichzeitigen Verabreichung von Testosteron mit dem PDE-5-Hemmer Tadalafil bei ED-Patienten, die nicht auf PDE-5-Hemmer allein ansprechen.

Die Patienten wurden in zwei parallele Gruppen randomisiert: die Kontrollgruppe (Tadalafil plus Placebo) und die Testgruppe (Tadalafil plus Testosteron).

Die Studie dauerte für jeden Patienten maximal 16 Wochen und gliederte sich in zwei Teile:

• Einlaufphase: Vierwöchiger Zeitraum von Besuch 1 (V1) bis V2, in dem die Patienten eine Dosis von 10 mg Tadalafil pro Tag erhielten. Das Nichtansprechen auf Tadalafil wurde anhand des SEP-Tagebuchs, des IIEF-Fragebogens und des GAQ bewertet. Die Patienten mussten in dieser Phase mindestens viermal versuchen, Geschlechtsverkehr zu haben. Non-Responder wurden bei V2 randomisiert.
• Behandlungsphase: 12-wöchiger Zeitraum vom Tag nach V2 bis V5 mit Besuchen in Woche 8, 12 und 16. Die Patientenreaktion wurde bei jedem Besuch anhand des SEP-Tagebuchs, der IIEF- und AMS-Fragebögen und des GAQ bewertet. Die Patienten sollten das Testosteron- oder Placebo-Gel einmal täglich, vorzugsweise morgens, auf ihre Haut auftragen. Es bestand die Möglichkeit, die Dosis von Testosteron oder Placebo bei V3 oder V4 zu erhöhen, wenn der Patient ein suboptimales klinisches Ansprechen hatte (der Patient fühlte sich unzureichend gebessert und erreichte bei den Fragen 3 oder 4 des IIEF eine Punktzahl von weniger als 5).

Produkt testen. Die während dieser Studie verabreichten Produkte sind unter den Namen Cialis (Tadalafil) und Androgel und Testogel (Testosteron-Gel) zugelassen.

Alle Patienten wurden mit 10 mg Tadalafil-Tabletten einmal täglich während der vierwöchigen Einlaufphase und dann, falls randomisiert, für die folgende 12-wöchige Behandlungsphase behandelt.

Patienten in der Testgruppe wurden mit 5-g-Beutel Testosterongel (50 mg Testosteron) einmal täglich für die 12-wöchige Behandlungsphase behandelt, mit der Option, von V3 oder V4 auf zwei 5-g-Beutel (100 mg Testosteron) pro Tag zu erhöhen, wenn der Patient hatte ein suboptimales klinisches Ansprechen (der Patient fühlte sich unzureichend gebessert und erreichte bei den Fragen 3 oder 4 des IIEF-Fragebogens eine Punktzahl von weniger als 5). Die Patienten in der Kontrollgruppe erhielten während der 12-wöchigen Behandlungsphase einmal täglich 5-g-Beutel Placebo-Gel, wiederum mit der Option, von V3 oder V4 auf zwei 5-g-Beutel pro Tag zu erhöhen.

statistische Methoden

1. Beschreibende Statistik:

   1. Kategoriale Variablen wurden unter Verwendung klassischer Häufigkeitsstatistiken zusammengefasst: Anzahl nicht fehlender Beobachtungen (N) und Prozentsätze (%) nach Kategorien. Die Prozentsätze wurden innerhalb jeder Behandlungsgruppe anhand der Anzahl nicht fehlender Beobachtungen berechnet und mit einer Dezimalstelle angezeigt.
   2. Kontinuierliche Variablen wurden unter Verwendung von quantitativen Standardstatistiken zusammengefasst. Anzahl der nicht fehlenden Beobachtungen (N), Mittelwert, Standardabweichung (SD), Median und Bereich (minimale und maximale beobachtete Werte).

   Die Anzahl der fehlenden Beobachtungen (N missing) wurde ebenfalls angegeben. Das 95-%-Konfidenzintervall (KI) wurde angezeigt, wenn es relevant war.

2. Inferenzanalysen: Vergleiche zwischen den Behandlungsgruppen waren zweiseitig. Das Signifikanzniveau wurde auf 0,050 festgelegt. Alle p-Werte wurden auf drei Dezimalstellen gerundet. Hauptinferenzanalysen verwendeten einen der folgenden Tests:

   1. Chi-Zwei-Test oder exakter Fisher-Test zum Vergleich der Verteilungen einer kategorialen Variablen zwischen dem Niveau eines Faktors (z. Behandlungsarm), bezogen auf theoretische Verteilungen. Wenn mindestens eine theoretische Häufigkeit kleiner als 5 ist, dann wurde der exakte Fisher-Test anstelle des Chi-Zwei-Tests verwendet
   2. Varianzanalyse (ANOVA): Vergleich der Mittelwerte einer kontinuierlichen quantitativen Variablen zwischen dem Niveau kategorialer Faktoren (z. Behandlungsgruppe, Zentrum)
   3. Analyse der Kovarianz (ANCOVA) ANOVA adjustiert für Behandlungsgruppen- und Zentrumseffekte und Ausgangswert als Kovariate: Das primäre Wirksamkeitskriterium wurde durch eine ANCOVA analysiert, einschließlich der Kovariate „Ausgangswert des primären Kriteriums“ und des Faktors „Behandlungsgruppe“. Die ANCOVA schätzte den Unterschied zwischen den beiden Behandlungen sowie ihr zweiseitiges 95 %-KI.

Zusammenfassung und Fazit

Wirksamkeitsergebnisse:

Von den 173 in diese Studie eingeschlossenen Patienten wurden 35 vorzeitig abgesetzt. Daher schlossen 138 Patienten die Studie ab. Die ITT-Population bestand aus 167 Patienten und die PP-Population aus 120; 47 Patienten in der ITT-Population wurden wegen schwerwiegender Protokollabweichungen ausgeschlossen.

Hinsichtlich des primären Kriteriums wurden weder in der ITT- noch in der PP-Population statistisch signifikante Unterschiede zwischen der Testosteron- und der Placebogruppe gefunden. Der EFD-Score des IIEF-Fragebogens stieg zwischen dem Ausgangswert (V2 für Wirksamkeitsergebnisse) und dem Endpunkt (V5 oder Entzugsbesuch) für beide Gruppen, was auf eine allgemeine Verbesserung der erektilen Funktion während der Studie hinweist.

Abgesehen von den Hormonspiegeln gab es weder in der ITT- noch in der PP-Population statistisch signifikante Unterschiede für eines der sekundären Kriterien. Wie erwartet gab es für bestimmte Hormone signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen (Gesamttestosteron (TT), bioverfügbares Testosteron (BT), Dihydrotestosteron (DHT), Östradiol, luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH), berechnetes FT ( cFT) und berechnetem BT (cBT)). Signifikante Unterschiede wurden auch für all diese Hormone bei den auf die Behandlung ansprechenden Personen gefunden.

Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied für die zusätzliche Analyse; der Prozentsatz erfolgreicher Geschlechtsverkehrsversuche unter den auf die Behandlung ansprechenden Personen war zwischen den Gruppen ähnlich.

Bei V2, nach der Run-in-Phase von vier Wochen alleiniger Tadalafil-Behandlung, betrug die Responder-Rate 17,0 % und die Rate der Patienten mit einem Score > 26 für die EFD des IIEF, d. h. die als nicht länger an ED erkrankt angesehen wurden, betrug 14,8 %. Für alle Domänen des IIEF war die Punktzahl bei V2 höher als bei V1, was auf eine Zunahme der erektilen Funktion nach der Einlaufphase hinweist. Fast die Hälfte der ausgewählten Patienten (44,8 %) war der Meinung, dass die Behandlung mit Tadalafil ihre Erektionen verbessert hatte. Die Ergebnisse dieser explorativen Analysen können jedoch verzerrt sein, da sie an der ausgewählten Population (die sowohl bei V1 als auch bei V2 auf die IIEF reagierte) und nicht bei der randomisierten Population durchgeführt wurden.

Zusätzliche explorative Analysen wurden durchgeführt, um die Testosteronschwelle zu bestimmen, ab der eine mögliche Verbesserung durch Testosterongel erreicht werden würde. Die Ergebnisse dieser Analysen ergaben statistisch signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen zugunsten der Testgruppe bei den ITT-Patienten mit einem TT-Spiegel von 3 ng/ml oder weniger zu Studienbeginn. Die Ergebnisse beinhalteten einen signifikant höheren Anstieg des primären Kriteriums (EFD-Score) bei V4 (p = 0,027) nach 8 Wochen Testosteron-Gel und signifikant größere Verbesserungen bei verschiedenen sekundären Kriterien. Für den IIEF-Fragebogen: Signifikante Verbesserungen wurden in der Bewertung des Bereichs „Orgasmusfunktion“ bei V4 (p = 0,028), im Bereich „Geschlechtsverkehrszufriedenheit“ bei V4 (p = 0,005) und im Bereich „Gesamtzufriedenheit“ am Endpunkt (p = 0,046) gezeigt. und im Gesamt-IIEF-Score bei V4 (p = 0,008). Für das SEP-Tagebuch zeigte sich ein signifikant höherer Anstieg in der Rate der Geschlechtsverkehrsversuche, die zu einer vaginalen Penetration führten (SEP 2) bei V4 (p=0,033), und in der Rate der total erfolgreichen Geschlechtsverkehre (SEP 3) bei V4 (p= 0,038) und Endpunkt (p=0,006). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Testosteron-Gel die erektile Funktion im Vergleich zu Placebo-Gel bei ED-Patienten, die auf PDE5-Hemmer mit einem Baseline-Testosteronspiegel von 3 ng/ml oder weniger nicht ansprachen, signifikant verbesserte, und dass diese Wirkung ab dem zweiten Monat der Verabreichung erkennbar ist (Bewertungen durchgeführt bei V4).

Sicherheitsergebnisse Insgesamt kam es bei 61 der 173 Patienten der Sicherheitspopulation (35,3 %) während der Studie zu mindestens einem UE (insgesamt wurden 111 UE gemeldet), wobei in der Kontrollgruppe mehr UE gemeldet wurden als in der Testgruppe. In der Sicherheitspopulation wurden 32 UE vor der Behandlung bei 23 Patienten (13,3 %) ohne signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen aufgezeichnet.

Während der Studie wurden bei 53 Patienten (30,6 %) insgesamt 79 neu auftretende UE, 34 UE bei 22 Patienten der Testgruppe und 45 UE bei 31 Patienten der Kontrollgruppe aufgezeichnet. Alle UEs waren von leichter oder mäßiger Intensität, mit Ausnahme von vier UEs, die als schwerwiegend eingestuft wurden und alle in der Testgruppe berichtet wurden (Pneumopathie, Arrhythmie, Darmverschluss und Verschlimmerung von Rückenschmerzen). Letzteres war das einzige schwerwiegende UE im Zusammenhang mit einem der Studienprodukte.

Fünf auftretende UE wurden bei drei Patienten der Testgruppe als schwerwiegend eingestuft (Koronarstenose und Diabetes, Pneumopathie und Arrhythmie und Darmverschluss). Diese SUE standen in keinem Zusammenhang mit dem Studienprodukt. Der Patient mit Darmverschluss wurde nach V4 aus der Studie genommen.

Insgesamt 11 Patienten (vier in der Testgruppe – Diabetes beeinträchtigt durch Corticotherapie, Juckreiz, Darmverschluss, Übelkeit – und sieben in der Kontrollgruppe) wurden aufgrund eines UE aus der Studie genommen.

Schlussfolgerungen Zusammenfassend hat Testosterongel in dieser Studie die Wirksamkeit von Tadalafil bei einer Population von ED-Patienten mit einem niedrigen oder niedrigen bis normalen Testosteronspiegel (TT < 4 ng/ml oder BT < 1 ng/ml) nicht verbessert, die waren Non-Responder auf Tadalafil 10 mg einmal täglich allein. Zusätzliche explorative Analysen ergaben jedoch signifikante Verbesserungen mit Tadalafil plus Testosteron-Gel im Vergleich zu Tadalafil plus Placebo-Gel in einer Untergruppe der ITT-Population, die auf Patienten mit einem Serum-TT-Spiegel < 3 ng/ml zu Studienbeginn beschränkt war. Diese Ergebnisse stimmen mit der wissenschaftlichen Literatur überein, die den Schwellenwert, unterhalb dessen ein Mann als hypogonadal (Testosteronmangel) angesehen werden kann, bei 3 ng/ml ansetzt (und nicht bei unserem Einschlusskriterium von 4 ng/ml).