Samadministrering av testosteron med PDE5-hämmare hos ED-patienter som inte svarar på enbart PDE5-hämmare

Design och metod: Detta var en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av effekterna av samtidig administrering av testosteron med PDE 5-hämmaren tadalafil hos ED-patienter som inte svarar på enbart PDE 5-hämmare.

Patienterna randomiserades i två parallella grupper: kontrollgruppen (tadalafil plus placebo) och testgruppen (tadalafil plus testosteron).

Studien varade högst 16 veckor för varje patient och var uppdelad i två delar:

• Inkörningsfas: fyra veckors period från besök 1 (V1) till V2 där patienterna fick en dos på 10 mg tadalafil per dag. Bortfall av tadalafil bedömdes av SEP-dagboken, IIEF-frågeformuläret och allmänna allmänna råd. Patienterna var tvungna att försöka ha samlag minst fyra gånger under denna fas. Icke-svarare randomiserades vid V2.
• Behandlingsfas: 12 veckors period från dagen efter V2 till V5 med besök i vecka 8, 12 och 16. Patientsvaret utvärderades av SEP-dagboken, IIEF- och AMS-frågeformulären och GAQ vid varje besök. Patienterna skulle applicera testosteron- eller placebogelen på huden en gång om dagen, helst på morgonen. Det fanns ett alternativ att öka dosen av testosteron eller placebo vid V3 eller V4 om patienten hade ett suboptimalt kliniskt svar (patienten kände sig otillräckligt förbättrad och uppnådde lägre poäng än 5 för frågorna 3 eller 4 i IIEF).

Testa produkten. Produkterna som ges under denna studie är licensierade under namnen Cialis (tadalafil) och Androgel och Testogel (testosterongel).

Alla patienter behandlades med 10 mg tadalafil tabletter en gång dagligen under fyra veckors inkörningsfas och sedan, om randomiserades, under den följande 12 veckors behandlingsfasen.

Patienterna i testgruppen behandlades med 5 g dospåsar med testosterongel (50 mg testosteron) en gång dagligen under 12 veckors behandlingsfasen, med möjlighet att öka till två dospåsar på 5 g (100 mg testosteron) per dag från V3 eller V4 om patienten hade ett suboptimalt kliniskt svar (patienten kände sig otillräckligt förbättrad och uppnådde lägre poäng än 5 för frågorna 3 eller 4 i IIEF-enkäten). Patienterna i kontrollgruppen fick 5 g dospåsar med placebogel en gång dagligen under den 12 veckor långa behandlingsfasen, återigen med möjlighet att öka till två dospåsar om 5 g per dag från V3 eller V4.

Statistiska metoder

1. Beskrivande statistik:

   1. Kategoriska variabler sammanfattades med hjälp av klassisk frekvensstatistik: antal icke-saknade observationer (N) och procentandelar (%) per kategori. Procentandelar beräknades inom varje behandlingsgrupp på antalet icke-saknade observationer och visades med en decimal.
   2. Kontinuerliga variabler sammanfattades med hjälp av standard kvantitativ statistik. antal icke-saknade observationer (N), medelvärde, standardavvikelse (SD), median och intervall (minsta och maximala observerade värden).

   Antalet saknade observationer (N saknas) specificerades också. 95 % konfidensintervall (CI) visades när det var relevant.

2. Inferentiella analyser: Jämförelser mellan behandlingsgrupper var tvåsidiga. Signifikansnivån sattes till 0,050. Alla p-värden avrundades till tre decimaler. De huvudsakliga slutledningsanalyserna använde ett av följande test:

   1. Chi-tvåtest eller Fishers exakta test som jämför fördelningarna av en kategorisk variabel mellan nivån på en faktor (t.ex. behandlingsarm), med hänvisning till teoretiska fördelningar. När minst en teoretisk frekvens är mindre än 5, användes Fishers exakta test istället för Chi två-test
   2. Variansanalys (ANOVA): jämför medelvärdena för en kontinuerlig kvantitativ variabel mellan nivån av kategoriska faktorer (t.ex. behandlingsgrupp, centrum)
   3. Analys av kovarians (ANCOVA) ANOVA justerad för behandlingsgrupps- och centrumeffekter och baslinjevärde som kovariat: Det primära effektkriteriet analyserades med en ANCOVA, inklusive kovariaten 'baslinjevärde för det primära kriteriet' och faktorn 'behandlingsgrupp'. ANCOVA uppskattade skillnaden mellan de två behandlingarna såväl som dess dubbelsidiga 95 % CI.

Sammanfattning och slutsatser

Effektivitetsresultat:

Av de 173 patienter som ingick i denna studie drogs 35 ut i förtid. Därför slutförde 138 patienter studien. ITT-populationen bestod av 167 patienter och PP-populationen av 120; 47 patienter i ITT-populationen exkluderades för stora protokollavvikelser.

Inga statistiskt signifikanta skillnader hittades mellan testosteron- och placebogrupperna vad gäller det primära kriteriet i vare sig ITT- eller PP-populationerna. EFD-poängen i IIEF-frågeformuläret ökade mellan baslinje (V2 för effektresultat) och effektmått (V5 eller tillbakadragande besök) för båda grupperna, vilket indikerar en övergripande förbättring av erektil funktion under studien.

Bortsett från hormonnivåerna fanns det inga statistiskt signifikanta skillnader för något av de sekundära kriterierna i varken ITT- eller PP-populationerna. Som väntat fanns det för vissa hormoner signifikanta skillnader mellan de två grupperna (totalt testosteron (TT), biotillgängligt testosteron (BT), dihydrotestosteron (DHT), östradiol, luteiniserande hormon (LH), follikelstimulerande hormon (FSH), beräknat FT ( cFT) och beräknad BT (cBT)). Signifikanta skillnader hittades också för alla dessa hormoner för de som svarade på behandlingen.

Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad för den ytterligare analysen; andelen framgångsrika försök till samlag bland de som svarade på behandlingen var liknande mellan grupperna.

Vid V2, efter inkörningsfasen av fyra veckors behandling med enbart tadalafil, var svarsfrekvensen 17,0 % och andelen patienter med en poäng > 26 för EFD av IIEF, dvs. ansågs inte längre ha ED, var 14,8 %. För alla domäner av IIEF var poängen högre vid V2 än vid V1, vilket tyder på en ökning av erektil funktion efter inkörningsfasen. Nästan hälften av de utvalda patienterna (44,8 %) tyckte att tadalafilbehandlingen hade förbättrat deras erektion. Resultaten av dessa utforskande analyser kan dock vara partiska eftersom de utfördes på den utvalda populationen (som svarade på IIEF vid både V1 och V2) och inte på den randomiserade populationen.

Ytterligare utforskande analyser utfördes för att bestämma testosterontröskeln från vilken en möjlig förbättring skulle erhållas med testosterongel. Resultaten av dessa analyser fann statistiskt signifikanta skillnader mellan de två grupperna, till förmån för testgruppen, hos ITT-patienter med en TT-nivå på 3 ng/ml eller mindre vid baslinjen. Resultaten inkluderade en signifikant högre ökning av det primära kriteriet (EFD-poäng) vid V4 (p=0,027), efter 8 veckors testosterongel, och signifikant större förbättringar av olika sekundära kriterier. För IIEF-enkäten: signifikanta förbättringar visades i poängen för den orgasmiska funktionsdomänen vid V4 (p=0,028), i Samlagstillfredsställelsedomänen vid V4 (p=0,005), i den övergripande tillfredsställelsesdomänen vid slutpunkten (p=0,046) och i den totala IIEF-poängen vid V4 (p=0,008). För SEP-dagboken visades en signifikant högre ökning i frekvensen av försök till samlag vilket resulterade i vaginal penetration (SEP 2) vid V4 (p=0,033), och i frekvensen av totalt framgångsrika samlag (SEP 3) vid V4 (p= 0,038) och slutpunkt (p=0,006). Dessa resultat tyder på att testosterongel förbättrade erektil funktion avsevärt jämfört med placebogel hos ED-patienter som inte svarar på PDE5-hämmare med en baslinjetestosteronnivå på 3 ng/ml eller mindre, och att denna effekt kan urskiljas från den andra administreringsmånaden (bedömningar gjorda vid V4).

Säkerhetsresultat Sammantaget upplevde 61 av de 173 patienterna i säkerhetspopulationen (35,3 %) minst en biverkning under studien (111 biverkningar rapporterades totalt) med fler biverkningar rapporterade i kontrollgruppen än i testgruppen. I säkerhetspopulationen registrerades 32 biverkningar före behandling hos 23 patienter (13,3 %) utan signifikant skillnad mellan grupperna.

Under studien registrerades totalt 79 akuta biverkningar hos 53 patienter (30,6 %), 34 biverkningar hos 22 patienter i testgruppen och 45 biverkningar hos 31 patienter i kontrollgruppen. Alla biverkningar var av mild eller måttlig intensitet, förutom fyra biverkningar som ansågs som allvarliga, som alla rapporterades i testgruppen (pneumopati, arytmi, tarmobstruktion och förvärring av ryggsmärtor). Den senare var den enda allvarliga biverkningen relaterad till en av studieprodukterna.

Fem nya biverkningar ansågs vara allvarliga för tre patienter i testgruppen (koronarstenos och diabetes, pneumopati och arytmi och tarmobstruktion). Dessa SAE var inte relaterade till studieprodukten. Patienten med tarmobstruktionen drogs ur studien efter V4.

Totalt 11 patienter (fyra i testgruppen - diabetes nedsatt av kortikoterapi, klåda, tarmobstruktion, illamående - och sju i kontrollgruppen) drogs ur studien på grund av en AE.

Slutsatser Sammanfattningsvis, i denna studie förbättrade inte testosterongel effekten av tadalafil i en population av ED-patienter med en låg eller låg till normal testosteronnivå (TT < 4 ng/ml eller BT < 1 ng/ml) som inte svarade på enbart tadalafil 10 mg en gång om dagen. Ytterligare utforskande analyser fann dock signifikanta förbättringar med tadalafil plus testosterongel jämfört med tadalafil plus placebogel i en undergrupp av ITT-populationen begränsad till de patienter med en serum-TT-nivå <3 ng/ml vid baslinjen. Dessa resultat stämmer överens med den vetenskapliga litteraturen, som placerar den tröskelnivå under vilken en man kan anses hypogonadal (testosteronbrist) till 3 ng/ml (och inte vid vårt inklusionskriterium på 4 ng/ml).