Co-somministrazione di testosterone con inibitori della PDE5 in pazienti con DE che non rispondono ai soli inibitori della PDE5

Disegno e metodologia: si trattava di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sugli effetti della co-somministrazione di testosterone con l'inibitore della PDE 5 tadalafil nei pazienti con ED che non rispondono ai soli inibitori della PDE 5.

I pazienti sono stati randomizzati in due gruppi paralleli: il gruppo di controllo (tadalafil più placebo) e il gruppo di prova (tadalafil più testosterone).

Lo studio è durato al massimo 16 settimane per ciascun paziente ed è stato suddiviso in due parti:

• Fase di run-in: periodo di quattro settimane dalla visita 1 (V1) alla V2 in cui i pazienti hanno ricevuto una dose di 10 mg di tadalafil al giorno. La mancata risposta al tadalafil è stata valutata dal diario SEP, dal questionario IIEF e dal GAQ. I pazienti dovevano tentare di avere rapporti almeno quattro volte durante questa fase. I non-responder sono stati randomizzati a V2.
• Fase di trattamento: periodo di 12 settimane dal giorno dopo V2 a V5 con visite alle settimane 8, 12 e 16. La risposta del paziente è stata valutata dal diario SEP, dai questionari IIEF e AMS e dal GAQ ad ogni visita. I pazienti dovevano applicare il testosterone o il gel placebo sulla pelle una volta al giorno, preferibilmente al mattino. C'era un'opzione per aumentare la dose di testosterone o placebo a V3 o V4 se il paziente aveva una risposta clinica subottimale (il paziente si sentiva insufficientemente migliorato e otteneva punteggi inferiori a 5 per le domande 3 o 4 dell'IIEF).

Prodotto di prova. I prodotti forniti durante questo studio sono autorizzati con i nomi di Cialis (tadalafil) e Androgel e Testogel (gel di testosterone).

Tutti i pazienti sono stati trattati con compresse di tadalafil da 10 mg una volta al giorno durante la fase iniziale di quattro settimane e poi, se randomizzati, per la successiva fase di trattamento di 12 settimane.

I pazienti nel gruppo Test sono stati trattati con bustine da 5 g di gel di testosterone (50 mg di testosterone) una volta al giorno per la fase di trattamento di 12 settimane, con la possibilità di aumentare a due bustine da 5 g (100 mg di testosterone) al giorno da V3 o V4 se il paziente ha avuto una risposta clinica subottimale (il paziente si è sentito non sufficientemente migliorato e ha ottenuto punteggi inferiori a 5 per le domande 3 o 4 del questionario IIEF). I pazienti nel gruppo di controllo hanno ricevuto bustine da 5 g di gel placebo una volta al giorno per la fase di trattamento di 12 settimane, sempre con la possibilità di aumentare a due bustine da 5 g al giorno da V3 o V4.

metodi statistici

1. Statistiche descrittive:

   1. Le variabili categoriali sono state riassunte utilizzando le classiche statistiche di frequenza: numero di osservazioni non mancanti (N) e percentuali (%) per categorie. Le percentuali sono state calcolate all'interno di ciascun gruppo di trattamento sul numero di osservazioni non mancanti e sono state visualizzate utilizzando un decimale.
   2. Le variabili continue sono state riassunte utilizzando statistiche quantitative standard. numero di osservazioni non mancanti (N), media, deviazione standard (DS), mediana e intervallo (valori minimi e massimi osservati).

   È stato inoltre specificato il numero di osservazioni mancanti (N mancanti). L'intervallo di confidenza al 95% (CI) è stato visualizzato quando pertinente.

2. Analisi inferenziali: i confronti tra i gruppi di trattamento erano bilaterali. Il livello di significatività è stato fissato a 0,050. Tutti i valori p sono stati arrotondati a tre cifre decimali. Le principali analisi inferenziali hanno utilizzato uno dei seguenti test:

   1. Chi Two-Test o test esatto di Fisher che confronta le distribuzioni di una variabile categoriale tra il livello di un fattore (ad es. braccio di trattamento), in riferimento alle distribuzioni teoriche. Quando almeno una frequenza teorica è inferiore a 5, è stato utilizzato il test esatto di Fisher al posto del test Chi a due
   2. Analisi della varianza (ANOVA): confrontare i valori medi di una variabile quantitativa continua tra il livello di fattori categoriali (ad es. gruppo di trattamento, centro)
   3. Analisi della covarianza (ANCOVA) ANOVA aggiustato per gli effetti del gruppo di trattamento e del centro e valore basale come covariata: il criterio primario di efficacia è stato analizzato da un ANCOVA, includendo la covariata "valore basale del criterio primario" e il fattore "gruppo di trattamento". L'ANCOVA ha stimato la differenza tra i due trattamenti e il suo CI al 95% a due code.

Sommario e conclusioni

Risultati di efficacia:

Dei 173 pazienti inclusi in questo studio, 35 sono stati ritirati prematuramente. Pertanto 138 pazienti hanno completato lo studio. La popolazione ITT era composta da 167 pazienti e la popolazione PP da 120; 47 pazienti nella popolazione ITT sono stati esclusi per importanti deviazioni dal protocollo.

Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i gruppi testosterone e placebo per quanto riguarda il criterio primario né nelle popolazioni ITT né in quelle PP. Il punteggio EFD del questionario IIEF è aumentato tra il basale (V2 per i risultati di efficacia) e l'endpoint (V5 o visita di ritiro) per entrambi i gruppi, indicando un miglioramento complessivo della funzione erettile durante lo studio.

A parte i livelli ormonali, non vi erano differenze statisticamente significative per nessuno dei criteri secondari nelle popolazioni ITT o PP. Come previsto, per alcuni ormoni vi erano differenze significative tra i due gruppi (testosterone totale (TT), testosterone biodisponibile (BT), diidrotestosterone (DHT), estradiolo, ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH), FT calcolato ( cFT) e BT calcolato (cBT)). Differenze significative sono state trovate anche per tutti questi ormoni per i responder al trattamento.

Non c'era alcuna differenza statisticamente significativa per l'analisi aggiuntiva; la percentuale di tentativi di rapporti sessuali riusciti tra coloro che hanno risposto al trattamento era simile tra i gruppi.

Alla V2, dopo la fase di rodaggio di quattro settimane di solo trattamento con tadalafil, il tasso di risposta era del 17,0% e il tasso di quei pazienti con un punteggio > 26 per l'EFD dell'IIEF, cioè considerati come non più affetti da ED, era del 14,8 %. Per tutti i domini dell'IIEF, il punteggio era più alto a V2 che a V1, indicando un aumento della funzione erettile dopo la fase di rodaggio. Quasi la metà dei pazienti selezionati (44,8%) pensava che il trattamento con tadalafil avesse migliorato le loro erezioni. Tuttavia, i risultati di queste analisi esplorative possono essere distorti poiché sono stati eseguiti sulla popolazione selezionata (che ha risposto all'IIEF sia in V1 che in V2) e non sulla popolazione randomizzata.

Sono state eseguite ulteriori analisi esplorative per determinare la soglia di testosterone dalla quale si otterrebbe un possibile miglioramento con il gel di testosterone. I risultati di queste analisi hanno rilevato differenze statisticamente significative tra i due gruppi, a favore del gruppo Test, nei pazienti ITT con un livello di TT di 3 ng/ml o inferiore al basale. I risultati includevano un aumento significativamente maggiore del criterio primario (punteggio EFD) a V4 (p=0,027), dopo 8 settimane di gel di testosterone, e miglioramenti significativamente maggiori in vari criteri secondari. Per il questionario IIEF: miglioramenti significativi sono stati mostrati nel punteggio del dominio della funzione orgasmica a V4 (p=0,028), nel dominio della soddisfazione sessuale a V4 (p=0,005), nel dominio della soddisfazione generale all'endpoint (p=0,046) e nel punteggio IIEF totale a V4 (p=0,008). Per il diario SEP è stato mostrato un aumento significativamente più alto nel tasso di tentativi di rapporto con conseguente penetrazione vaginale (SEP 2) a V4 (p=0,033) e nel tasso di rapporti totalmente riusciti (SEP 3) a V4 (p= 0,038) e punto finale (p=0,006). Questi risultati suggeriscono che il gel di testosterone ha migliorato significativamente la funzione erettile rispetto al gel placebo nei pazienti con DE che non rispondono agli inibitori della PDE5 con un livello di testosterone al basale di 3 ng/ml o meno, e che questo effetto è distinguibile dal secondo mese di somministrazione (valutazioni fatte a V4).

Risultati di sicurezza Complessivamente, 61 dei 173 pazienti della popolazione di sicurezza (35,3%) hanno manifestato almeno un evento avverso durante lo studio (sono stati segnalati 111 eventi avversi in totale) con più eventi avversi riportati nel gruppo di controllo rispetto al gruppo di prova. Nella popolazione di sicurezza, sono stati registrati 32 eventi avversi pre-trattamento in 23 pazienti (13,3%) senza differenze significative tra i gruppi.

Durante lo studio, sono stati registrati un totale di 79 eventi avversi emergenti in 53 pazienti (30,6%), 34 eventi avversi in 22 pazienti del gruppo test e 45 eventi avversi in 31 pazienti del gruppo di controllo. Tutti gli eventi avversi erano di intensità lieve o moderata, ad eccezione di quattro eventi avversi considerati gravi, che sono stati tutti riportati nel gruppo Test (pneumopatia, aritmia, ostruzione intestinale ed esacerbazione del mal di schiena). Quest'ultimo è stato l'unico evento avverso grave correlato a uno dei prodotti dello studio.

Cinque eventi avversi emergenti sono stati considerati gravi per tre pazienti del gruppo di test (stenosi coronarica e diabete, pneumopatia e aritmia e ostruzione intestinale). Questi SAE non erano correlati al prodotto dello studio. Il paziente con l'ostruzione intestinale è stato ritirato dallo studio dopo V4.

Un totale di 11 pazienti (quattro nel gruppo Test -diabete alterato da corticoterapia, prurito, occlusione intestinale, nausea- e sette nel gruppo Controllo) sono stati ritirati dallo studio a causa di un evento avverso.

Conclusioni In conclusione, in questo studio, il gel di testosterone non ha migliorato l'efficacia del tadalafil in una popolazione di pazienti con DE con un livello di testosterone basso o da basso a normale (TT < 4 ng/ml o BT < 1 ng/ml) che erano non-responder al solo tadalafil 10 mg una volta al giorno. Tuttavia, ulteriori analisi esplorative hanno rilevato miglioramenti significativi con tadalafil più testosterone gel rispetto a tadalafil più gel placebo in un sottogruppo della popolazione ITT limitato a quei pazienti con un livello sierico di TT <3 ng/ml al basale. Questi risultati concordano con la letteratura scientifica, che pone il livello soglia al di sotto del quale un uomo può essere considerato ipogonadico (deficiente di testosterone) a 3 ng/ml (e non al nostro criterio di inclusione di 4 ng/ml).