MMP'ers rolle i den CXCL12-inducerede invasion af larynx- og hypopharyngealt pladecellekarcinom

Kræft i strubehovedet og hypopharynx er fortsat den tredje mest almindelige malignitet i hoved og hals, og udgør omkring 20 % af alle tumorer. Planocellulært karcinom (SCC) er den mest almindelige histopatologiske type af larynx- og hypopharyngeale maligniteter, der tegner sig for mere end 90 % af de cancere, der forekommer i denne region (1). Lymfeknudemetastase påvirker direkte prognosen for patienter med larynx og hypopharyngeal SCC (2). Tilstedeværelsen af ​​lymfeknudemetastase reducerer signifikant sandsynligheden for regional kontrol og overlevelse (3). Desuden viser American Cancer Society ingen tendens til en forbedring i 5-års overlevelsesrater mellem patienter diagnosticeret i 1974 til 1976 og 1989 til 1995 (4).

Tumormetastase er kendetegnende for malignitet og er sandsynligvis et resultat af interaktionen mellem tumorceller og et understøttende mikromiljø. Ondartede celler, der har evnen til at metastasere til et bestemt organ, kan have forskellige egenskaber, der understøtter deres vævsinvasion eller vækst, såsom øget adhærens til organets mikrovaskulære celler, højere reaktionsevne over for kemotaktiske signaler frigivet fra målorganerne og øget respons på lokalt opløseligt stof. eller vævsassocierede vækstsignaler i målorganet (5,6). Selvom der er flere molekyler, der udtrykkes eller produceres i kræftceller, betragtes som de metastatiske faktorer, er det stadig ukendt, hvilke faktorer produceret af lymfeknuden eller vævet, der påvirker metastasen af ​​kræftceller.

Kemokiner er en stor familie af pro-inflammatoriske polypeptidcytokiner, bestående af små (7-15 kDa), strukturelt beslægtede heparinbindende proteiner. De er grupperet i CXC-kemokiner og CC-kemokiner på basis af den karakteristiske tilstedeværelse af fire konserverede cysteinrester (7-9). Kemokiner produceres lokalt i vævene og virker på målceller gennem G-protein-koblede receptorer, som er karakteriseret strukturelt af syv transmembranspændende domæner. Kemokiner er involveret i tiltrækning og aktivering af mononukleære og polymorfonukleære leukocytter til steder med inflammatoriske reaktioner, bakterielle eller virale infektioner, allergi, kardiovaskulære sygdomme og sårheling (5, 9-14). Kemokiner er kendt for også at fungere som regulatoriske molekyler i leukocytmodning, trafficking og målsøgning af T- og B-lymfocytter, i udviklingen af ​​lymfoidt væv og i dendritiske cellemodning (15,16). Andre funktioner af kemokiner er blevet beskrevet for nylig, især for CXC-kemokinerne. Kemokinernes rolle i maligne tumorer er endnu ikke klarlagt. Nogle kemokiner kan forstærke medfødt eller specifik værtsimmunitet mod tumorspredning. På den anden side kan nogle gå ind for tumorvækst og metastase ved at fremme tumorcelleproliferation, migration eller angiogenese i tumorvæv (5). Rapporter har antydet, at flere typer kræft, såsom bryst (17), æggestok (18), prostata (19), nyre (20), hjerne (21), lunge (22) og skjoldbruskkirtel (23), udtrykte kemokinet receptoren og brugte kemokinerne til at metastasere til målorganet som ved målsøgning af hæmatopoietiske celler.

SDF-1 tilhører CXC-kemokinfamilien og er en ligand for CXCR4 (24, 25). SDF-1 blev oprindeligt klonet af Tashiro et al. (26) og senere identificeret som en vækstfaktor for B-celle-progenitorer, en kemotaktisk faktor for T-celler og monocytter og i B-celle lymfopoiesis og knoglemarvsmyelopoiese (24, 27-28). De fleste af kemokinreceptorerne interagerer med pleurale ligander og omvendt, men SDF-1/CXCR4-receptorligandsystemet har vist sig at involvere en en-til-en interaktion (29, 30). For nylig er flere undersøgelser blevet udført for at påvise mRNA-ekspressionen af ​​CXCR4 og SDF-1 i solide tumorer. Resultaterne er ikke ensartede, og relevansen for cancerprogression er ikke bestemt (31, 32). Sehgal et al. (31, 33) konkluderede, at CXCR4 spiller en vigtig rolle for proliferation og tumorigene egenskaber af humane glioblastomtumorer. Muller et al. (34) har rapporteret, at SDF-1-signalering gennem CXCR4-interaktion synes at bestemme den retningsbestemte migration af brystkræftceller gennem basalmembranen. Endvidere in vivo undertrykker interaktionen mellem SDF-1 og CXCR4 signifikant det metastatiske potentiale af brystkræftceller til lymfeknuder og lunger. Barnard og hans kolleger (35, 36) viste de modsatte resultater, at CXCR4-mRNA-ekspression blev reduceret i hepatocellulært karcinomvæv sammenlignet med ikke-cancerøst væv, men blev ikke ændret i tyktarms-, spiserørs- og mavekræft. De fandt også reduceret mRNA-ekspression af SDF-1 i disse ondartede væv (32). Der er således en mangfoldighed af synspunkter om rollen af ​​SDF-1/CXCR4-receptorligandsystemet i malignt væv. Og sådanne undersøgelser er begrænsede i larynx- og hypopharyngeal cancer.

Da metastaser af larynx- og hypopharyngeal cancer forekommer hyppigt gennem lymfesystemet, og metastaser er en nøgleprognostisk faktor for sygdommen. Evaluering af forholdet mellem SDF-1/CXCR4-systemet og metastaser i larynx- og hypopharyngeal cancer kunne hjælpe os med at forstå, om dette system er vigtigt i metastasen af ​​denne sygdom.

Vi antog, at SDF-1/CXCR4 (ligand/receptor) system spiller en vigtig rolle i larynx- og hypopharyngeal cancermetastase. For at teste denne hypotese vil vi undersøge (1) fordelingen af ​​CXCR4-proteinekspression i cancer- og lymfeknudevæv ved hjælp af immunhistokemisk analyse af vævsprøver opnået fra kirurgisk operation, (2) forholdet mellem CXCR4-ekspression og klinikopatologiske fund med særlig reference til cancermetastaser, (3) ekspressionen af ​​SDF-1 og CXCR4 i cancercellelinjernes celler og væv, (4) den kemotaktiske aktivitet og den vækstfremmende effekt af SDF-1 på cancercellelinjers celler, (5) rolle af Src, MAPK og Akt signaltransduktionsvej i dette respons, (6) virkningen af ​​blokeringsmidlet på dette respons.

Uden tvivl vil resultaterne af denne undersøgelse hjælpe os med at forstå, om SDF-1/CXCR4-systemet kunne være et omdrejningspunkt for anti-cancerforskning. Hvis larynx og hypopharyngeal SCC, der udtrykker høje niveauer af CXCR4, viser en konsekvent højere forekomst af lymfatisk og fjernmetastaser, kan blokering af SDF-1/CXCR4-signalering være en ny tilgang til at hæmme metastaser hos disse patienter. Udviklingen af ​​SDF-1/CXCR4-systemantagonister vil give mulighed for at forbedre overlevelsesraten.