Il ruolo delle MMP nell'invasione indotta da CXCL12 del carcinoma a cellule squamose della laringe e dell'ipofaringe

Il cancro della laringe e dell'ipofaringe rimane il terzo tumore maligno della testa e del collo più comune, costituendo circa il 20% di tutti i tumori. Il carcinoma a cellule squamose (SCC) è il tipo istopatologico più comune delle neoplasie della laringe e dell'ipofaringe, rappresentando oltre il 90% dei tumori che si verificano in questa regione (1). Le metastasi linfonodali influenzano direttamente la prognosi dei pazienti con SCC laringeo e ipofaringeo (2). La presenza di metastasi linfonodali riduce significativamente la probabilità di controllo regionale e sopravvivenza (3). Inoltre, l'American Cancer Society non mostra alcuna tendenza verso un miglioramento dei tassi di sopravvivenza a 5 anni tra i pazienti diagnosticati nel 1974-1976 e nel 1989-1995 (4).

La metastasi tumorale è il segno distintivo della malignità ed è probabilmente il risultato dell'interazione tra le cellule tumorali e un microambiente di supporto. Le cellule maligne che hanno la capacità di metastatizzare in un particolare organo possono avere varie proprietà che supportano la loro invasione o crescita tissutale come una maggiore aderenza alle cellule microvascolari dell'organo, una maggiore reattività ai segnali chemiotattici rilasciati dagli organi bersaglio e una maggiore risposta ai solubili locali o segnali di crescita associati ai tessuti nell'organo bersaglio (5,6). Sebbene esistano diverse molecole espresse o prodotte nelle cellule tumorali considerate fattori metastatici, non è noto quali fattori prodotti dal linfonodo o dal tessuto influenzino la metastasi delle cellule tumorali.

Le chemochine sono una grande famiglia di citochine polipeptidiche pro-infiammatorie, costituite da piccole proteine ​​leganti l'eparina (7-15 kDa), strutturalmente correlate. Esse sono raggruppate in chemochine CXC e chemochine CC, sulla base della caratteristica presenza di quattro residui di cisteina conservati (7-9). Le chemochine sono prodotte localmente nei tessuti e agiscono sulle cellule bersaglio attraverso recettori accoppiati a proteine ​​G, che sono caratterizzati strutturalmente da sette domini transmembrana. Le chemochine sono coinvolte nell'attrazione e nell'attivazione di leucociti mononucleari e polimorfonucleati verso siti di risposte infiammatorie, infezioni batteriche o virali, allergie, malattie cardiovascolari e guarigione delle ferite (5, 9-14). È noto che le chemochine funzionano anche come molecole regolatrici nella maturazione dei leucociti, nel traffico e nell'homing dei linfociti T e B, nello sviluppo dei tessuti linfoidi e nella maturazione delle cellule dendritiche (15,16). Altre funzioni delle chemochine sono state descritte più recentemente, in particolare per le chemochine CXC. Il ruolo delle chemochine nei tumori maligni non è ancora chiaro. Alcune chemochine possono potenziare l'immunità innata o specifica dell'ospite contro la diffusione del tumore. D'altra parte, alcuni potrebbero sostenere la crescita e la metastasi del tumore promuovendo la proliferazione, la migrazione o l'angiogenesi delle cellule tumorali nel tessuto tumorale (5). I rapporti hanno suggerito che diversi tipi di cancro, come seno (17), ovaio (18), prostata (19), rene (20), cervello (21), polmone (22) e tiroide (23), esprimevano la chemochina recettore e ha utilizzato le chemochine per metastatizzare nell'organo bersaglio come nell'homing delle cellule ematopoietiche.

SDF-1 appartiene alla famiglia delle chemochine CXC ed è un ligando per CXCR4 (24, 25). SDF-1 è stato inizialmente clonato da Tashiro et al. (26) e successivamente identificato come un fattore di crescita per i progenitori delle cellule B, un fattore chemiotattico per le cellule T e i monociti, e nella linfopoiesi delle cellule B e nella mielopoiesi del midollo osseo (24, 27-28). La maggior parte dei recettori delle chemochine interagisce con i ligandi pleurici e viceversa, ma è stato dimostrato che il sistema del ligando del recettore SDF-1/CXCR4 coinvolge un'interazione uno a uno (29, 30). Recentemente, sono stati condotti diversi studi per rilevare l'espressione dell'mRNA di CXCR4 e SDF-1 nei tumori solidi. I risultati non sono uniformi e la rilevanza per la progressione del cancro non è determinata (31, 32). Segal et al. (31, 33) hanno concluso che CXCR4 svolge un ruolo importante nella proliferazione e nelle proprietà tumorigeniche dei tumori del glioblastoma umano. Müller et al. (34) hanno riferito che la segnalazione SDF-1 attraverso l'interazione CXCR4 sembra determinare la migrazione direzionale delle cellule del cancro al seno attraverso la membrana basale. Inoltre in vivo, l'interazione tra SDF-1 e CXCR4 reprime in modo significativo il potenziale metastatico delle cellule del carcinoma mammario al linfonodo e al polmone. Barnard e i suoi colleghi (35, 36) hanno mostrato i risultati contrari che l'espressione dell'mRNA di CXCR4 era ridotta nel tessuto del carcinoma epatocellulare rispetto al tessuto non canceroso, ma non era cambiata nel cancro del colon, dell'esofago e dello stomaco. Hanno anche trovato una ridotta espressione di mRNA di SDF-1 in questi tessuti maligni (32). Pertanto, esiste una diversità di opinioni sul ruolo del sistema del ligando del recettore SDF-1/CXCR4 nei tessuti maligni. E tali studi sono limitati nel cancro della laringe e dell'ipofaringe.

Poiché le metastasi del cancro laringeo e ipofaringeo si verificano frequentemente attraverso il sistema linfatico e la metastasi è un fattore prognostico chiave per la malattia. La valutazione della relazione tra il sistema SDF-1/CXCR4 e le metastasi nel cancro laringeo e ipofaringeo potrebbe aiutarci a capire se questo sistema è importante nelle metastasi di questa malattia.

Abbiamo ipotizzato che il sistema SDF-1/CXCR4 (ligando/recettore) svolga un ruolo importante nelle metastasi del cancro della laringe e dell'ipofaringe. Per testare questa ipotesi, studieremo (1) la distribuzione dell'espressione della proteina CXCR4 nei tessuti tumorali e linfonodali mediante analisi immunoistochimica di campioni di tessuto ottenuti dall'intervento chirurgico, (2) la relazione tra l'espressione di CXCR4 e i risultati clinicopatologici con particolare riferimento alla metastasi del cancro, (3) l'espressione di SDF-1 e CXCR4 nelle cellule e nei tessuti delle linee cellulari tumorali, (4) l'attività chemiotattica e l'effetto di promozione della crescita di SDF-1 sulle cellule delle linee cellulari tumorali, (5) il ruolo della via di trasduzione del segnale Src, MAPK e Akt in questa risposta, (6) l'effetto dell'agente bloccante su questa risposta.

Indubbiamente, i risultati di questo studio ci aiuteranno a capire se il sistema SDF-1/CXCR4 potrebbe essere un punto focale della ricerca anti-cancro. Se l'SCC laringeo e ipofaringeo che esprime alti livelli di CXCR4 mostra un'incidenza costantemente più elevata di metastasi linfatiche e distanti, il blocco della segnalazione SDF-1/CXCR4 può essere un nuovo approccio per inibire le metastasi in questi pazienti. Lo sviluppo di antagonisti del sistema SDF-1/CXCR4 offrirà l'opportunità di migliorare il tasso di sopravvivenza.