MMP:iden rooli CXCL12:n aiheuttamassa kurkunpään ja hypofaryngeaalisen levyepiteelikarsinooman invaasiossa

Kurkunpään ja hypofarynksin syöpä on edelleen kolmanneksi yleisin pään ja kaulan pahanlaatuinen syöpä, ja se muodostaa noin 20 % kaikista kasvaimista. Levyepiteelisyöpä (SCC) on kurkunpään ja alanielun pahanlaatuisten kasvainten yleisin histopatologinen tyyppi, ja se aiheuttaa yli 90 % tällä alueella esiintyvistä syövistä (1). Imusolmukkeiden etäpesäkkeet vaikuttavat suoraan kurkunpään ja hypofaryngeaalisen SCC:tä sairastavien potilaiden ennusteeseen (2). Imusolmukkeiden etäpesäkkeiden esiintyminen vähentää merkittävästi alueellisen kontrollin ja eloonjäämisen todennäköisyyttä (3). Lisäksi American Cancer Society ei osoita suuntausta parantua viiden vuoden eloonjäämisluvuissa vuosina 1974–1976 ja 1989–1995 diagnosoitujen potilaiden välillä (4).

Kasvainmetastaasi on pahanlaatuisuuden tunnusmerkki, ja se on todennäköisesti seurausta kasvainsolujen ja tukevan mikroympäristön välisestä vuorovaikutuksesta. Pahanlaatuisilla soluilla, jotka pystyvät muodostamaan etäpesäkkeitä tiettyyn elimeen, voi olla erilaisia ​​ominaisuuksia, jotka tukevat niiden kudosinvaasiota tai kasvua, kuten parantunut kiinnittyminen elimen mikrovaskulaarisiin soluihin, parempi vaste kohde-elimistä vapautuviin kemotaktisiin signaaleihin ja lisääntynyt vaste paikallisiin liukoisiin soluihin. tai kudokseen liittyvät kasvusignaalit kohde-elimessä (5,6). Vaikka syöpäsoluissa ilmentyy tai tuotetaan useita molekyylejä, joita pidetään metastaattisina tekijöinä, ei tiedetä, mitkä imusolmukkeen tai kudoksen tuottamat tekijät vaikuttavat syöpäsolujen etäpesäkkeisiin.

Kemokiinit ovat suuri tulehdusta edistävien polypeptidisytokiinien perhe, joka koostuu pienistä (7-15 kDa), rakenteellisesti samankaltaisista hepariinia sitovista proteiineista. Ne ryhmitellään CXC-kemokiineiksi ja CC-kemokiineiksi neljän konservoituneen kysteiinitähteen (7-9) tyypillisen läsnäolon perusteella. Kemokiineja tuotetaan paikallisesti kudoksissa ja ne vaikuttavat kohdesoluihin G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien kautta, joille on rakenteellisesti tunnusomaista seitsemän kalvon läpi ulottuvaa domeenia. Kemokiinit osallistuvat mononukleaaristen ja polymorfonukleaaristen leukosyyttien houkuttelemiseen ja aktivointiin tulehdusreaktioiden, bakteeri- tai virusinfektioiden, allergian, sydän- ja verisuonitautien ja haavan paranemisen kohtiin (5, 9-14). Kemokiinien tiedetään toimivan myös säätelymolekyyleinä leukosyyttien kypsymisessä, T- ja B-lymfosyyttien kaupassa ja kotiutumisessa, lymfoidikudosten kehityksessä ja dendriittisolujen kypsymisessä (15,16). Muita kemokiinien toimintoja on kuvattu äskettäin, erityisesti CXC-kemokiinien osalta. Kemokiinien rooli pahanlaatuisissa kasvaimissa ei ole vielä selvä. Jotkut kemokiinit voivat parantaa synnynnäistä tai spesifistä isäntäimmuniteettia kasvaimen leviämistä vastaan. Toisaalta jotkut voivat edistää kasvaimen kasvua ja etäpesäkkeitä edistämällä kasvainsolujen proliferaatiota, migraatiota tai angiogeneesiä kasvainkudoksessa (5). Raportit ovat ehdottaneet, että useat syöpätyypit, kuten rintasyöpä (17), munasarja (18), eturauhas (19), munuaiset (20), aivot (21), keuhkot (22) ja kilpirauhassyöpä (23), ilmensivät kemokiinia. reseptoriin ja käytti kemokiineja metastasoimaan kohde-elimeen, kuten hematopoieettisten solujen kohdistamisessa.

SDF-1 kuuluu CXC-kemokiiniperheeseen ja on CXCR4:n ligandi (24, 25). SDF-1 kloonasivat alun perin Tashiro et ai. (26) ja tunnistettiin myöhemmin kasvutekijäksi B-solujen progenitoreille, kemotaktiseksi tekijäksi T-soluille ja monosyyteille sekä B-solulymfopoieesissa ja luuytimen myelopoieesissa (24, 27-28). Suurin osa kemokiinireseptoreista on vuorovaikutuksessa keuhkopussin ligandien kanssa ja päinvastoin, mutta SDF-1/CXCR4-reseptoriligandijärjestelmään on osoitettu liittyvän yksi-yhteen vuorovaikutukseen (29, 30). Viime aikoina on suoritettu useita tutkimuksia CXCR4:n ja SDF-1:n mRNA-ilmentymisen havaitsemiseksi kiinteissä kasvaimissa. Tulokset eivät ole yhtenäisiä, eikä merkitystä syövän etenemiselle ole määritetty (31, 32). Sehgal et ai. (31, 33) päättelivät, että CXCR4:llä on tärkeä rooli ihmisen glioblastoomakasvainten proliferaatiossa ja tuumorigeenisissä ominaisuuksissa. Muller et ai. (34) ovat raportoineet, että SDF-1-signalointi CXCR4-vuorovaikutuksen kautta näyttää määrittävän rintasyöpäsolujen suunnatun migraation tyvikalvon läpi. Lisäksi in vivo SDF-1:n ja CXCR4:n välinen vuorovaikutus tukahduttaa merkittävästi rintasyöpäsolujen metastaattisen potentiaalin imusolmukkeisiin ja keuhkoihin. Barnard ja hänen kollegansa (35, 36) osoittivat päinvastaisia ​​tuloksia, että CXCR4-mRNA:n ilmentyminen väheni hepatosellulaarisessa karsinoomakudoksessa verrattuna ei-syöpäkudokseen, mutta se ei muuttunut paksusuolen-, ruokatorven- ja mahasyövässä. He havaitsivat myös SDF-1:n vähentyneen mRNA-ilmentymisen näissä pahanlaatuisissa kudoksissa (32). Siten on olemassa erilaisia ​​näkemyksiä SDF-1/CXCR4-reseptoriligandijärjestelmän roolista pahanlaatuisissa kudoksissa. Ja sellaiset tutkimukset ovat rajallisia kurkunpään ja hypofaryngeaalisen syövän osalta.

Koska kurkunpään ja hypofaryngeaalisen syövän etäpesäkkeitä esiintyy usein imunestejärjestelmän kautta, ja etäpesäkkeet ovat taudin keskeinen ennustetekijä. SDF-1/CXCR4-järjestelmän ja kurkunpään ja hypofaryngeaalisen syövän etäpesäkkeiden välisen suhteen arviointi voisi auttaa meitä ymmärtämään, onko tämä järjestelmä tärkeä tämän taudin etäpesäkkeissä.

Oletimme, että SDF-1/CXCR4 (ligandi/reseptori) -järjestelmällä on tärkeä rooli kurkunpään ja hypofaryngeaalisen syövän etäpesäkkeissä. Tämän hypoteesin testaamiseksi tutkimme (1) CXCR4-proteiinin ilmentymisen jakautumista syöpä- ja imusolmukekudoksissa kirurgisesta leikkauksesta saatujen kudosnäytteiden immunohistokemiallisen analyysin avulla, (2) CXCR4-ilmentymisen ja kliinisopatologisten löydösten välistä suhdetta erityisviittauksella. syövän etäpesäkkeisiin, (3) SDF-1:n ja CXCR4:n ilmentyminen syöpäsolulinjojen soluissa ja kudoksissa, (4) SDF-1:n kemotaktinen aktiivisuus ja kasvua edistävä vaikutus syöpäsolulinjojen soluihin, (5) Src-, MAPK- ja Akt-signaalin välitysreitin rooli tässä vasteessa, (6) estävän aineen vaikutus tähän vasteeseen.

Epäilemättä tämän tutkimuksen tulokset auttavat meitä ymmärtämään, voisiko SDF-1/CXCR4-järjestelmä olla syövänvastaisen tutkimuksen keskipiste. Jos kurkunpään ja hypofaryngeaalinen SCC, jotka ilmentävät korkeita CXCR4-tasoja, osoittavat jatkuvasti korkeampaa lymfaattisten ja kaukaisten etäpesäkkeiden ilmaantuvuutta, SDF-1/CXCR4-signaloinnin estäminen voi olla uusi tapa estää etäpesäkkeiden muodostuminen näillä potilailla. SDF-1/CXCR4-järjestelmän antagonistien kehittäminen tarjoaa mahdollisuuden parantaa eloonjäämisastetta.