MMP:s roll i den CXCL12-inducerade invasionen av larynx- och hypofarynx-skivepitelcancer

Cancer i struphuvudet och hypofarynx är fortfarande den tredje vanligaste huvud- och halsmaligniteten, och utgör cirka 20 % av alla tumörer. Skivepitelcancer (SCC) är den vanligaste histopatologiska typen av maligniteter i larynx och hypofarynx, och står för mer än 90 % av cancerfallen i denna region (1). Lymfkörtelmetastaser påverkar direkt prognosen för patienter med larynx och hypofarynx SCC (2). Närvaron av lymfkörtelmetastaser minskar signifikant sannolikheten för regional kontroll och överlevnad (3). Dessutom visar American Cancer Society ingen trend mot en förbättring av 5-års överlevnad mellan patienter diagnostiserade 1974 till 1976 och 1989 till 1995 (4).

Tumörmetastaser är kännetecknet för malignitet och är förmodligen ett resultat av interaktionen mellan tumörceller och en stödjande mikromiljö. Maligna celler som har förmågan att metastasera till ett visst organ kan ha olika egenskaper som stöder deras vävnadsinvasion eller tillväxt såsom förbättrad vidhäftning till organets mikrovaskulära celler, högre känslighet för kemotaktiska signaler som frigörs från målorganen och ökad respons på lokalt lösligt material. eller vävnadsassocierade tillväxtsignaler i målorganet (5,6). Även om det finns flera molekyler som uttrycks eller produceras i cancerceller anses vara metastaserande faktorer, är det fortfarande okänt vilka faktorer som produceras av lymfkörteln eller vävnaden som påverkar metastasen av cancerceller.

Kemokiner är en stor familj av pro-inflammatoriska polypeptidcytokiner, bestående av små (7-15 kDa), strukturellt besläktade heparinbindande proteiner. De är grupperade i CXC-kemokiner och CC-kemokiner, på basis av den karakteristiska närvaron av fyra konserverade cysteinrester (7-9). Kemokiner produceras lokalt i vävnaderna och verkar på målceller genom G-proteinkopplade receptorer, som kännetecknas strukturellt av sju transmembranomspännande domäner. Kemokiner är involverade i attraktionen och aktiveringen av mononukleära och polymorfonukleära leukocyter till platser för inflammatoriska svar, bakteriella eller virusinfektioner, allergi, hjärt-kärlsjukdomar och sårläkning (5, 9-14). Kemokiner är kända för att också fungera som reglerande molekyler vid leukocytmognad, handel och målsökning av T- och B-lymfocyter, vid utveckling av lymfoida vävnader och vid mognad av dendritiska celler (15,16). Andra funktioner hos kemokiner har beskrivits på senare tid, speciellt för CXC-kemokiner. Kemokinernas roll i maligna tumörer är ännu inte klarlagd. Vissa kemokiner kan förstärka medfödd eller specifik värdimmunitet mot tumörspridning. Å andra sidan kan vissa förespråka tumörtillväxt och metastasering genom att främja tumörcellsproliferation, migration eller angiogenes i tumörvävnad (5). Rapporter har föreslagit att flera typer av cancer, såsom bröst (17), äggstock (18), prostata (19), njure (20), hjärna (21), lunga (22) och sköldkörtel (23), uttryckte kemokinet receptorn och använde kemokinerna för att metastasera till målorganet som vid målsökning av hematopoetiska celler.

SDF-1 tillhör CXC-kemokinfamiljen och är en ligand för CXCR4 (24, 25). SDF-1 klonades initialt av Tashiro et al. (26) och senare identifierats som en tillväxtfaktor för B-cellsprogenitorer, en kemotaktisk faktor för T-celler och monocyter, och i B-cellslymfopoies och benmärgsmyelopoes (24, 27-28). De flesta av kemokinreceptorerna interagerar med pleuralligander och vice versa, men SDF-1/CXCR4-receptorligandsystemet har visat sig involvera en en-till-en-interaktion (29, 30). Nyligen har flera studier genomförts för att detektera mRNA-uttrycket av CXCR4 och SDF-1 i solida tumörer. Resultaten är inte enhetliga, och relevansen för cancerprogression är inte fastställd (31, 32). Sehgal et al. (31, 33) drog slutsatsen att CXCR4 spelar en viktig roll för proliferation och tumörframkallande egenskaper hos humana glioblastomtumörer. Muller et al. (34) har rapporterat att SDF-1-signalering genom CXCR4-interaktion verkar bestämma den riktade migrationen av bröstcancerceller genom basalmembranet. Dessutom in vivo undertrycker interaktionen mellan SDF-1 och CXCR4 signifikant den metastatiska potentialen hos bröstcancerceller till lymfkörtel och lunga. Barnard och hans kollegor (35, 36) visade motsatta resultat att CXCR4-mRNA-uttryck reducerades i hepatocellulär karcinomvävnad jämfört med icke-cancerös vävnad, men förändrades inte i tjocktarms-, matstrups- och magcancer. De fann också minskat mRNA-uttryck av SDF-1 i dessa maligna vävnader (32). Således finns det en mångfald av synpunkter på rollen för SDF-1/CXCR4-receptorligandsystemet i maligna vävnader. Och sådana studier är begränsade i larynx- och hypofarynxcancer.

Eftersom metastaser av larynx- och hypofarynxcancer förekommer ofta genom lymfsystemet, och metastaser är en nyckelprognostisk faktor för sjukdomen. Utvärdering av sambandet mellan SDF-1/CXCR4-systemet och metastaser i larynx- och hypofarynxcancer kan hjälpa oss att förstå om detta system är viktigt vid metastasering av denna sjukdom.

Vi antog att SDF-1/CXCR4 (ligand/receptor) system spelar en viktig roll i larynx- och hypofarynxcancermetastaser. För att testa denna hypotes kommer vi att undersöka (1) fördelningen av CXCR4-proteinuttryck i cancer- och lymfkörtelvävnader med hjälp av immunhistokemisk analys av vävnadsprover erhållna från kirurgisk operation, (2) sambandet mellan CXCR4-uttryck och klinisk patologiska fynd med särskild hänvisning till cancermetastaser, (3) uttrycket av SDF-1 och CXCR4 i cancercellinjernas celler och vävnader, (4) den kemotaktiska aktiviteten och den tillväxtfrämjande effekten av SDF-1 på cancercellinjers celler, (5) roll för Src, MAPK och Akt signaltransduktionsvägen i detta svar, (6) effekten av det blockerande medlet på detta svar.

Utan tvekan kommer resultaten av denna studie att hjälpa oss att förstå huruvida SDF-1/CXCR4-systemet kan vara en samlingspunkt för forskning mot cancer. Om larynx och hypofarynx SCC som uttrycker höga nivåer av CXCR4 visar en konsekvent högre förekomst av lymfatisk och fjärrmetastaser, kan blockering av SDF-1/CXCR4-signalering vara en ny metod för att hämma metastaser hos dessa patienter. Utvecklingen av SDF-1/CXCR4-systemantagonister kommer att ge möjlighet att förbättra överlevnaden.