Die Rolle von MMPs bei der CXCL12-induzierten Invasion von Plattenepithelkarzinomen des Kehlkopfes und des Hypopharynx

Kehlkopf- und Hypopharynxkrebs bleibt die dritthäufigste maligne Erkrankung im Kopf- und Halsbereich und macht etwa 20 % aller Tumoren aus. Das Plattenepithelkarzinom (SCC) ist die häufigste histopathologische Form der malignen Erkrankungen des Kehlkopfes und des Hypopharynx und macht mehr als 90 % der in dieser Region auftretenden Krebserkrankungen aus (1). Lymphknotenmetastasen wirken sich direkt auf die Prognose von Patienten mit laryngealem und hypopharyngealem Plattenepithelkarzinom aus (2). Das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen verringert die Wahrscheinlichkeit einer regionalen Kontrolle und eines Überlebens erheblich (3). Darüber hinaus zeigt die American Cancer Society keinen Trend zu einer Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensraten bei Patienten mit Diagnose in den Jahren 1974 bis 1976 und 1989 bis 1995 (4).

Tumormetastasen sind das Kennzeichen einer bösartigen Erkrankung und wahrscheinlich das Ergebnis der Interaktion zwischen Tumorzellen und einer unterstützenden Mikroumgebung. Bösartige Zellen, die die Fähigkeit haben, in ein bestimmtes Organ zu metastasieren, können verschiedene Eigenschaften haben, die ihre Gewebeinvasion oder ihr Wachstum unterstützen, wie z. B. eine verstärkte Adhäsion an den mikrovaskulären Zellen des Organs, eine höhere Reaktionsfähigkeit auf chemotaktische Signale, die von den Zielorganen freigesetzt werden, und eine verstärkte Reaktion auf lokal lösliche Zellen oder gewebeassoziierte Wachstumssignale im Zielorgan (5,6). Obwohl es mehrere Moleküle gibt, die in Krebszellen exprimiert oder produziert werden und als Metastasierungsfaktoren gelten, ist noch nicht bekannt, welche Faktoren, die vom Lymphknoten oder Gewebe produziert werden, die Metastasierung von Krebszellen beeinflussen.

Chemokine sind eine große Familie entzündungsfördernder Polypeptid-Zytokine, die aus kleinen (7–15 kDa), strukturell verwandten Heparin-bindenden Proteinen bestehen. Sie werden aufgrund des charakteristischen Vorhandenseins von vier konservierten Cysteinresten (7–9) in CXC-Chemokine und CC-Chemokine eingeteilt. Chemokine werden lokal im Gewebe produziert und wirken über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren auf Zielzellen, die strukturell durch sieben transmembranübergreifende Domänen gekennzeichnet sind. Chemokine sind an der Anziehung und Aktivierung mononukleärer und polymorphkerniger Leukozyten an Orten mit Entzündungsreaktionen, bakteriellen oder viralen Infektionen, Allergien, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Wundheilung beteiligt (5, 9–14). Es ist bekannt, dass Chemokine auch als regulatorische Moleküle bei der Leukozytenreifung, dem Transport und der Suche nach T- und B-Lymphozyten, bei der Entwicklung von Lymphgewebe und bei der Reifung dendritischer Zellen fungieren (15,16). Andere Funktionen von Chemokinen wurden in jüngerer Zeit beschrieben, insbesondere für die CXC-Chemokine. Die Rolle von Chemokinen bei bösartigen Tumoren ist noch nicht klar. Einige Chemokine können die angeborene oder spezifische Immunität des Wirts gegen die Ausbreitung von Tumoren verstärken. Andererseits befürworten einige möglicherweise das Tumorwachstum und die Metastasierung, indem sie die Proliferation, Migration oder Angiogenese von Tumorzellen im Tumorgewebe fördern (5). Berichte deuten darauf hin, dass mehrere Krebsarten wie Brustkrebs (17), Eierstockkrebs (18), Prostatakrebs (19), Niere (20), Gehirn (21), Lunge (22) und Schilddrüse (23) das Chemokin exprimieren Rezeptor und nutzte die Chemokine, um zum Zielorgan zu metastasieren, wie bei der Suche nach hämatopoetischen Zellen.

SDF-1 gehört zur CXC-Chemokinfamilie und ist ein Ligand für CXCR4 (24, 25). SDF-1 wurde ursprünglich von Tashiro et al. kloniert. (26) und später als Wachstumsfaktor für B-Zell-Vorläufer, als chemotaktischer Faktor für T-Zellen und Monozyten sowie bei der B-Zell-Lymphopoese und der Knochenmarksmyelopoese identifiziert (24, 27-28). Die meisten Chemokinrezeptoren interagieren mit Pleuraliganden und umgekehrt, es wurde jedoch gezeigt, dass das SDF-1/CXCR4-Rezeptorligandensystem eine Eins-zu-Eins-Wechselwirkung beinhaltet (29, 30). Kürzlich wurden mehrere Studien durchgeführt, um die mRNA-Expression von CXCR4 und SDF-1 in soliden Tumoren nachzuweisen. Die Ergebnisse sind nicht einheitlich und die Relevanz für die Krebsprogression ist nicht geklärt (31, 32). Sehgal et al. (31, 33) kamen zu dem Schluss, dass CXCR4 eine wichtige Rolle bei der Proliferation und den tumorerzeugenden Eigenschaften menschlicher Glioblastomtumoren spielt. Müller et al. (34) haben berichtet, dass die SDF-1-Signalisierung durch CXCR4-Interaktion die Richtungsmigration von Brustkrebszellen durch die Basalmembran zu bestimmen scheint. Darüber hinaus unterdrückt die Interaktion zwischen SDF-1 und CXCR4 in vivo das Metastasierungspotenzial von Brustkrebszellen in Lymphknoten und Lunge erheblich. Barnard und seine Kollegen (35, 36) zeigten die gegenteiligen Ergebnisse, dass die CXCR4-mRNA-Expression in hepatozellulärem Karzinomgewebe im Vergleich zu nicht krebsartigem Gewebe reduziert war, sich jedoch bei Dickdarm-, Speiseröhren- und Magenkrebs nicht veränderte. Sie fanden auch eine verringerte mRNA-Expression von SDF-1 in diesen bösartigen Geweben (32). Daher gibt es unterschiedliche Ansichten über die Rolle des SDF-1/CXCR4-Rezeptorligandensystems in bösartigen Geweben. Und solche Studien sind bei Kehlkopf- und Hypopharynxkrebs begrenzt.

Da die Metastasierung von Kehlkopf- und Hypopharynxkrebs häufig über das Lymphsystem erfolgt, ist die Metastasierung ein wichtiger Prognosefaktor für die Erkrankung. Die Untersuchung der Beziehung zwischen dem SDF-1/CXCR4-System und der Metastasierung bei Kehlkopf- und Hypopharynxkrebs könnte uns helfen zu verstehen, ob dieses System für die Metastasierung dieser Krankheit wichtig ist.

Wir stellten die Hypothese auf, dass das SDF-1/CXCR4-System (Ligand/Rezeptor) eine wichtige Rolle bei der Metastasierung von Kehlkopf- und Hypopharynxkrebs spielt. Um diese Hypothese zu testen, werden wir (1) die Verteilung der CXCR4-Proteinexpression in Krebs- und Lymphknotengeweben mittels immunhistochemischer Analyse von Gewebeproben aus chirurgischen Eingriffen untersuchen, (2) die Beziehung zwischen CXCR4-Expression und klinisch-pathologischen Befunden unter besonderer Berücksichtigung zur Krebsmetastasierung, (3) die Expression von SDF-1 und CXCR4 in den Zellen und Geweben der Krebszelllinien, (4) die chemotaktische Aktivität und die wachstumsfördernde Wirkung von SDF-1 auf Zellen und Gewebe der Krebszelllinien, (5) die Rolle des Src-, MAPK- und Akt-Signaltransduktionswegs bei dieser Reaktion, (6) die Wirkung des Blockierungsmittels auf diese Reaktion.

Zweifellos werden die Ergebnisse dieser Studie uns helfen zu verstehen, ob das SDF-1/CXCR4-System ein Schwerpunkt der Krebsforschung sein könnte. Wenn laryngeale und hypopharyngeale SCC, die hohe Mengen an CXCR4 exprimieren, eine durchweg höhere Inzidenz von Lymph- und Fernmetastasen aufweisen, könnte die Blockierung der SDF-1/CXCR4-Signalübertragung ein neuer Ansatz zur Hemmung der Metastasierung bei diesen Patienten sein. Die Entwicklung von Antagonisten des SDF-1/CXCR4-Systems bietet die Möglichkeit, die Überlebensrate zu verbessern.