CXCL12誘発性の喉頭および下咽頭扁平上皮癌への浸潤におけるMMPの役割

喉頭および下咽頭のがんは依然として頭頸部悪性腫瘍の中で 3 番目に多く、全腫瘍の約 20% を占めています。 扁平上皮癌 (SCC) は、喉頭および下咽頭の悪性腫瘍の最も一般的な組織病理学的タイプであり、この領域で発生する癌の 90% 以上を占めます (1)。 リンパ節転移は、喉頭および下咽頭 SCC 患者の予後に直接影響します (2)。 リンパ節転移の存在は、局所制御および生存の確率を大幅に低下させます(3)。 さらに、米国癌協会は、1974 年から 1976 年と 1989 年から 1995 年に診断された患者の間で 5 年生存率に改善の傾向が見られないことを示しています (4)。

腫瘍の転移は悪性腫瘍の特徴であり、おそらく腫瘍細胞とそれを支える微小環境の間の相互作用の結果です。 特定の器官に転移する能力を持つ悪性細胞は、その器官の微小血管細胞への接着の強化、標的器官から放出される走化性シグナルに対するより高い応答性、局所的な可溶性細胞への応答の増加など、その組織の浸潤または増殖をサポートするさまざまな特性を備えている可能性があります。または標的器官における組織関連の成長シグナル (5,6)。 がん細胞内で発現または産生される分子が転移因子と考えられていますが、リンパ節または組織によって産生されるどの因子ががん細胞の転移に影響を与えるのかは不明のままです。

ケモカインは、炎症誘発性ポリペプチド サイトカインの大きなファミリーであり、小さい (7 ～ 15 kDa) 構造的に関連したヘパリン結合タンパク質から構成されます。 それらは、4 つの保存されたシステイン残基 (7-9) の特徴的な存在に基づいて、CXC ケモカインと CC ケモカインに分類されます。 ケモカインは組織内で局所的に産生され、G タンパク質共役受容体を介して標的細胞に作用します。G タンパク質共役受容体は、7 つの膜貫通ドメインによって構造的に特徴づけられます。 ケモカインは、炎症反応、細菌またはウイルス感染、アレルギー、心血管疾患および創傷治癒の部位への単核白血球および多形核白血球の誘引と活性化に関与しています(5、9-14)。 ケモカインは、白血球の成熟、T リンパ球および B リンパ球の輸送、ホーミング、リンパ組織の発達、樹状細胞の成熟における調節分子としても機能することが知られています (15,16)。 ケモカインの他の機能、特に CXC ケモカインについては最近になって説明されています。 悪性腫瘍におけるケモカインの役割はまだ明らかではありません。 一部のケモカインは、腫瘍播種に対する自然免疫または特異的宿主免疫を強化する可能性があります。 一方で、腫瘍組織における腫瘍細胞の増殖、遊走、または血管新生を促進することによって腫瘍の増殖と転移を主張する人もいます(5)。 報告によると、乳がん (17)、卵巣がん (18)、前立腺がん (19)、腎臓がん (20)、脳がん (21)、肺がん (22)、甲状腺がん (23) などのいくつかの種類のがんがケモカインを発現していることが示唆されています。受容体を認識し、造血細胞のホーミングと同様にケモカインを標的臓器に転移するために使用します。

SDF-1 は CXC ケモカインファミリーに属し、CXCR4 のリガンドです (24、25)。 SDF-1 は、最初に Tahiro らによってクローン化されました。 (26)、その後、B 細胞前駆細胞の成長因子、T 細胞と単球の走化性因子、および B 細胞リンパ球生成と骨髄骨髄生成における走化性因子として同定されました (24、27-28)。 ほとんどのケモカイン受容体は胸膜リガンドと相互作用し、またその逆も起こりますが、SDF-1/CXCR4 受容体リガンドシステムは 1 対 1 の相互作用を伴うことが示されています (29、30)。 最近、固形腫瘍におけるCXCR4およびSDF-1のmRNA発現を検出するためにいくつかの研究が行われています。 結果は均一ではなく、癌の進行との関連性は不明です (31、32)。 セーガルら。 (31, 33) は、CXCR4 がヒト神経膠芽腫腫瘍の増殖および腫瘍形成特性において重要な役割を果たしていると結論付けています。 ミュラーら。 (34) は、CXCR4 相互作用を介した SDF-1 シグナル伝達が、基底膜を通る乳癌細胞の方向性遊走を決定しているようであると報告した。 さらに、生体内では、SDF-1 と CXCR4 の相互作用により、乳がん細胞のリンパ節や肺への転移能が大幅に抑制されます。 Barnardら(35、36)は、非癌組織と比較して肝細胞癌組織ではCXCR4 mRNA発現が減少しているが、結腸癌、食道癌、および胃癌では変化がなかったという逆の結果を示した。 彼らはまた、これらの悪性組織においてSDF-1のmRNA発現が減少していることも発見した(32)。 したがって、悪性組織におけるSDF-1/CXCR4受容体リガンド系の役割については多様な見解がある。 そしてそのような研究は喉頭がんと下咽頭がんに限られています。

喉頭がんおよび下咽頭がんの転移はリンパ系を介して頻繁に発生するため、転移はこの疾患の重要な予後因子です。 SDF-1/CXCR4 システムと喉頭がんおよび下咽頭がんの転移との関係を評価することは、このシステムがこの疾患の転移において重要であるかどうかを理解するのに役立つ可能性があります。

我々は、SDF-1/CXCR4（リガンド/受容体）システムが喉頭がんおよび下咽頭がんの転移において重要な役割を果たしているという仮説を立てました。 この仮説を検証するために、我々は、(1) 外科手術から得られた組織サンプルの免疫組織化学的分析により、癌およびリンパ節組織におけるCXCR4タンパク質発現の分布、(2) 特別な参照を用いてCXCR4発現と臨床病理学的所見との関係を調査する。がん転移に対する、(3) がん細胞株の細胞および組織における SDF-1 および CXCR4 の発現、(4) がん細胞株に対する SDF-1 の走化性活性および増殖促進効果、(5)この応答における Src、MAPK、および Akt シグナル伝達経路の役割、(6) この応答に対する遮断剤の影響。

間違いなく、この研究の結果は、SDF-1/CXCR4 システムが抗がん研究の焦点になり得るかどうかを理解するのに役立ちます。 高レベルのCXCR4を発現する喉頭および下咽頭SCCがリンパ系および遠隔転移の発生率を一貫して示している場合、SDF-1/CXCR4シグナル伝達を遮断することは、これらの患者の転移を阻害するための新しいアプローチとなる可能性がある。 SDF-1/CXCR4 システムアンタゴニストの開発は、生存率を改善する機会を提供するでしょう。