Effekt af hormonerstatningsterapi på lupusaktivitet

Baggrund Systemisk Lupus Erythematosus (SLE) er en autoimmun sygdom af ukendt årsag. Risikofaktorer foreslået som vigtige i patogenesen af ​​SLE omfatter genetiske, miljømæssige og hormonelle faktorer (1). Stærke beviser implicerer kønssteroidhormoner i patogenesen af ​​SLE og andre autoimmune sygdomme hos mennesker. Kvindelig køn anses for at være den stærkeste risikofaktor for udvikling af SLE (2), hvilken forekomst er 8 gange højere hos kvinder end hos mænd i de reproduktive år. Denne forskel i modtageligheden for at udvikle SLE antyder stærkt påvirkningen af ​​kønshormoner. Vi har vist en signifikant øget risiko for at udvikle SLE blandt postmenopausale kvinder under østrogenerstatningsterapi sammenlignet med postmenopausale kvinder, der ikke tog sådanne hormoner; denne øgede risiko var direkte relateret til varigheden af ​​brugen af ​​en sådan behandling (3). Lupus opblussen er blevet rapporteret i perioder med større kønshormonændringer såsom pubertet, menstruation, graviditet og postpartum (4-7). Unormal metabolisme af østrogener giver en overproduktion af 16-alfa-hydroxyestron hos patienter med SLE af begge køn (8), og lave plasma androgener niveauer er blevet rapporteret hos kvinder med aktiv og hvilende sygdom (9,10). En sammenhæng mellem SLE og Klinefelters syndrom er blevet foreslået (11). Østrogenreceptorer er fundet på OKT8-positive lymfocytter (12).

Studier i dyremodeller af SLE har også vist relevansen af ​​kønshormoner for udvikling og forløb af SLE. Undersøgelser i NZB/W F1-hybridmus understøtter rollen for kvindelige hormoner i moduleringen af ​​autoantistofproduktion, udvikling af nyresygdom og død (13). NZB/W F1-hunmus har højere autoantistoftitre og dør flere måneder tidligere end hanner. Behandling med androgener forbedrer overlevelsen og reducerer immunkomplekse aflejringer og udvikling af nyresygdom hos NZB/W F1-hunner (14). Præpubertal kastration af NZB/W F1-mænd plus administration af eksogent østrogen forårsager et kvindeligt mønster af lupus (15).

Generelt tyder disse undersøgelser konsekvent på en interaktion mellem kønshormoner og immunsystemet.

I vores institut følges mere end 1900 SLE-patienter regelmæssigt op; 95 procent er kvinder, og omkring 20 procent af dem er postmenopausale. Disse tal afspejler det stigende antal kvinder med lupus, som når det postmenopausale stadium på grund af deres modtagelighed for at udvikle enten tidlig eller for tidlig overgangsalder, sammen med den ekstraordinære forbedring i deres prognose og overlevelsesrate. (16,2).

Overgangsalderen medfører risiko for udvikling af vasomotoriske og andre symptomer samt kroniske lidelser, f.eks. osteoporose. Hormonbehandling, med østrogener alene eller i kombination med gestagen, udgør den mest effektive behandling af vasomotoriske og urogenitale symptomer. Nuværende retningslinjer anbefaler hormonbehandling med den laveste effektive dosis og den korteste tid, der er nødvendig (17).

Risikoen for eksogene østrogener for udvikling af systemisk lupus erythematosus og sygdomsaktivitet er kontroversiel. Kvindelige brugere af p-piller (18) eller hormonbehandling i overgangsalderen har en øget risiko for at udvikle systemisk lupus erythematosus end ikke-brugere (3,19). Mens der er rapporteret om en høj frekvens af opblussen hos kvinder, der tager kombinerede orale præventionsmidler (6), har vi og efterforskerne af Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment (SELENA)-gruppen for nylig påvist, at østrogenholdige orale præventionsmidler ikke øgede risiko for aktivitetsforværring (20,21). Hormonbehandling var sikker, veltolereret og øgede ikke risikoen for lupus-udbrud i observationsstudier (22-24); SELENA-gruppen opdagede dog en let stigning i risikoen for at udvikle milde/moderat, men ikke alvorlige opblussen (25).

I betragtning af det stigende antal kvinder med systemisk lupus erythematosus, som bliver postmenopausale, den tidligere alder for overgangsalderen, og den komorbiditet, der fulgte; vi sigter mod at evaluere virkningerne af hormonbehandling på sygdomsaktivitet, menopausale symptomer, knoglemineraltæthed, lipidprofil og mammografisk brystdensitet hos peri/postmenopausale kvinder med systemisk lupus erythematosus.

Vi vurderer, at denne undersøgelse vil hjælpe med at identificere fordelene og de væsentligste bivirkninger forbundet med hormonsubstitutionsterapi hos peri/postmenopausale kvinder med SLE, og til at bestemme deres effektivitet på dette ukendte område.

Tidligere lignende undersøgelser Få undersøgelser har undersøgt virkningen af ​​hormonsubstitutionsterapi på aktiviteten af ​​SLE. Arden et al. (22), udførte en retrospektiv undersøgelse blandt 60 postmenopausale kvinder med SLE, herunder 30 kvindelige brugere og 30 kvinder, der ikke bruger HRT. Den gennemsnitlige opfølgning var 12 måneder. Der var ingen signifikant forskel i nogen målt parameter inklusive lupusaktivitet. De konkluderede, at HRT ser ud til at være veltolereret og sikker. Kreidstein et al. sammenlignede i et case-kontrolstudie (23) forekomsten af ​​lupus-udbrud mellem 16 lupuspatienter, der fik HRT, og 32 kontroller. Efter 12 måneders opfølgning konkluderede forfatterne, at brugen af ​​HRT hos postmenopausale kvinder med SLE ikke ser ud til at øge frekvensen af ​​lupus opblussen.

Mok et al sammenlignede hyppigheden og sværhedsgraden af ​​opblussen hos 11 patienter, der fik HRT, med 23 patienter, der ikke gjorde det. Der kunne ikke påvises nogen signifikant stigning i frekvensen eller omfanget af opblussen hos patienter, der fik HRT over en median opfølgningsperiode på 35 måneder (24).

Selvom østrogener er blevet undgået hos SLE-patienter, er det for nylig blevet anset, at sikkerheden af ​​østrogener i lupus er uløst. U.S. National Institutes of Health har finansieret, hvad der betragtes som det første kliniske forsøg på sikkerheden af ​​østrogener for kvinder med SLE -SELENA (Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment). Dette kliniske forsøg vil blive udført i 5 amerikanske reumatologiske centre. Det vurderes, at "resultaterne af forsøget vil give videnskabelig dokumentation til støtte for lægers beslutninger om sikkerheden ved at give orale præventionsmidler og hormonsubstitutionsterapi (HRT) til kvinder med SLE" (21,25).

Hypotese Hormonbehandling øger ikke risikoen for forværring af lupusaktivitet, og den er effektiv til lindring af menopausale symptomer og forbedrer knoglemineraltætheden.

Design og metodik Design: Dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg.

Patienter: Et hundrede og seks peri/postmenopausale kvinder med en diagnose af SLE i henhold til American College of Rheumatology klassifikationskriterier (31), vil blive fulgt regelmæssigt, baseline, 1,2,3,6,9,12,15,18 ,21 og 24 måneder, for at vurdere SLE-aktivitet samt effekt, sikkerhed og accept af hormonsubstitutionsterapi.

Mål

1. Bestem effekten af ​​hormonsubstitutionsterapi på sygdomsaktivitet hos peri/postmenopausale kvinder med systemisk lupus erythematosus.
2. Bestem effekten af ​​hormonsubstitutionsterapi til lindring af menopausale symptomer og på knoglemineraltæthed hos peri/postmenopausale kvinder med systemisk lupus erythematosus.
3. Bestem effekten af ​​hormonsubstitutionsterapi på lipidprofil, mammografisk parenkymal tæthed hos peri/postmenopausale kvinder med systemisk lupus erythematosus.
4. Bestem forekomsten af ​​større bivirkninger ved hormonbehandling hos peri/postmenopausale kvinder med systemisk lupus erythematosus.

Resultatmål.

Lupus aktivitet:

For at måle lupus aktivitet vil vi bruge et valideret sygdomsaktivitetsindeks, Systemic Lupus Erythematosus disease activity index (SLEDAI) (26). Det primære resultat vil være global sygdomsaktivitet i hele opfølgningsperioden, estimeret som arealet under SLEDAI-kurven (SLEDAI-AUC). Sekundære resultater vil være forekomsten af ​​lupus-opblussen, tiden til den første opblussen, ændringer i SLEDAI-værdier fra baseline ved hvert opfølgningsbesøg og maksimal sygdomsaktivitet. Lupus opblussen og alvorlig opblussen defineres som en stigning i SLEDAI på henholdsvis 3 eller flere eller 12 eller flere punkter fra det forrige besøg (27). Dataene vil også blive analyseret ved brug af en ny version af SLEDAI (SLEDAI-2K) (28) og en modificeret SLEDAI (SLEDAIm), der udelukker mikrohæmaturi og pyuri, fordi de kan være forbundet med behandlingen. Vi vil også registrere lupusbehandling, hospitalsindlæggelser, tromboser og dødsfald.

Menopausale symptomer:

Menopausale symptomer og depression vil blive vurderet gennem et ansigt-til-ansigt interview ved at bruge Greene Climacteric Scale-spørgeskemaet (29) og Beck's Depression Inventory (30). Greene Climacteric Scale vil blive administreret ved baseline, og Beck's Depression Inventory ved baseline, 6, 12 og 24 måneders behandling.

Knoglemineraltæthed:

Densitometri af lændehvirvelsøjlen og hoften udføres ved baseline, 12 og 24 måneder med dobbeltenergi røntgenabsorptiometri. Derudover vil der blive taget blod- og urinprøver til måling af biokemiske markører for knogleomsætning ved baseline, 6, 12 og 24 måneder.

Andre mål:

Blodprøver vil blive indsamlet for østradiol ved baseline, 1,2,3,6 og 15 måneder; lipidprofil ved baseline, 9 og 21 måneder; koagulationstest ved baseline, 1 og 3 måneder; cervikal cytologiundersøgelser ved baseline, 12 og 24 måneder; mammografi ved baseline og ved sidste undersøgelsesbesøg hos alle de patienter, som ville gennemføre > 12 måneders opfølgning.

Kriterier for udvælgelse af emner Patienterne vil blive udvalgt fra lupusklinikken på Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutricion Salvador Zubiran. Kvalificerede patienter vil blive identificeret af en forskningsassistent, når de deltager i deres kliniske aftaler som ambulante patienter, og vil blive inviteret til at deltage i undersøgelsen.

Inklusionskriterier: (Kvalificerede kvinder vil være dem, der har to af følgende kriterier)

1. Amenoré på 6 måneder eller mere.
2. Serum follikelstimulerende hormonniveau på 30 IE/L eller mere.
3. Menopausale symptomer.
4. Alder 48 år eller ældre.

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinder ældre end 65 år.
2. Alvorlig lupusaktivitet ved baseline (SLEDAI-score, mere end 30).
3. Brug af østrogener inden for 3 måneder efter screeningsbesøget.
4. Serumkreatinin på 2,0 mg/dL eller mere.
5. Hypertriglyceridæmi 500 mg/dL eller mere.
6. Metaboliske knoglesygdomme.
7. Lever sygdom.
8. Ubehandlet hyperthyroidisme.
9. Nylig trombose.
10. Malignitet.
11. Endometriehyperplasi.
12. Udiagnosticeret livmoderblødning eller cervikal dysplasi

Brug af hospitalsjournaler:

Hospitalsjournaler vil være nødvendige for at udfylde patienternes oplysninger relateret til datoer for indlæggelse på hospitalet, første kriterier, 4 kriterier, kroniske skader, sociodemografiske oplysninger osv., ikke for lupusaktivitet eller sekundære effekter fra hormonbehandlingen, hvilket vil indsamles fremadrettet. Brug af lægejournaler er blevet godkendt af de relevante hospitalsmyndigheder. Denne bemyndigelse er implicit i godkendelsesformen den etiske komité.

Emnefordeling Patienter, der opfylder udvælgelseskriterierne, vil blive tilfældigt tildelt hormonbehandling eller placebo ved hjælp af en computergenereret randomiseringsliste. Patienter vil blive tildelt de tilfældige numre i henhold til deres indgang til undersøgelsen, når de er blevet informeret om undersøgelsen og underskrevet acceptformularen. Tildelingen vil blive foretaget af en forskningsassistent.

Beskrivelse af de lægemidler, der skal undersøges

1. Konjugerede equine østrogener 0,625 mg/dag plus 5 mg/dag medroxyprogesteronacetat p.o. i de første 10 dage pr. måned (henholdsvis Premarin og Cycrin, Laboratorios Wyeth).
2. Biologisk inert placebo identisk i udseende og emballagestørrelse med det aktive regime.
3. Alle kvinder vil modtage et dagligt tilskud på 1200 mg calciumcarbonat og 800 IE D-vitamin (Caltratate D, Laboratorios Whitehall-Robbins).

Optagelsesprocedure

Procedure for rekruttering af patienter:

Alle SLE-patienter vil blive identificeret fra lupusklinikken. Hvis patienten vil acceptere at deltage, vil hun blive bedt om at underskrive samtykkeerklæringen, og et undersøgelsesnummer vil blive tildelt af forskningsassistenten.

Opfølgningsprocedure Alle patienter vil blive evalueret på en standardiseret måde på samme datoer (± 7 dage) af to uafhængige specialister: en reumatolog og en reproduktiv sundhedsspecialist. Begge evalueringer vil blive udført ved baseline, 1,2,3,6,9,12,15,18,21 og 24 måneder.

Reumatisk vurdering:

Hver patient vil blive evalueret af en reumatolog ved indgangen og ved hvert opfølgningsbesøg. Følgende variabler vil blive evalueret.

1. - Generel information: (basal evaluering). En standardiseret tilmeldingsformular vil blive udfyldt til hver patient, der deltager i undersøgelsen.
2. - Lupus aktivitet: (hvert besøg) Dette vil blive evalueret ved hjælp af SLEDAI (26), et meget brugt og valideret lupus aktivitetsindeks. En træningssession for brugen af ​​alle indekser vil blive gennemført mellem begge deltagende reumatologer for at nå til enighed om deres brug og mindske inter-observatør variabilitet.
3. - Medicin: (hvert besøg) Brug af medicin vil blive registreret, både som en kontinuerlig (dosis) og binær (ja/nej) skala. Følgende medicin vil blive registreret: steroider, azathioprin, 6-mercaptopurin, cyclophosphamid og chloroquin. Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler vil kun blive registreret som binær skala.

Studiebehandlingsvurdering:

Efter at have afsluttet den gigtudredning, vil hver patient blive interviewet om symptomernes opståen siden det forrige besøg af en specialist i reproduktionsbiologi, som vil blive afblændet over for den tildelte behandling. Til dette formål vil der blive brugt et standardiseret spørgeskema. Derudover vil investigator udføre en gynækologisk fysisk undersøgelse og vil evaluere overensstemmelsen med behandlingen.

Apotekets personale vil udlevere undersøgelsesmedicinen i henhold til randomiseringslisten.

Kvinder, der ikke møder op til deres planlagte besøg, vil blive kontaktet af socialrådgiveren og besøgt hjemme, når det var påkrævet.

Kriterier for tidlig afslutning af undersøgelsen:

En patient vil blive afbrudt fra undersøgelsen, når et af følgende kriterier ville være til stede:

1. Udvikling af svær lupusaktivitet (SLEDAI > 30).
2. Udvikling af enhver formodet komplikation til hormonbehandling (trombose, kolestase osv.).
3. Udvikling af andre alvorlige komplikationer, der hverken skyldes SLE eller hormonbehandling.
4. Har brug for længerevarende immobilisering. Beslutningen vil blive truffet efter et særligt møde afholdt af undersøgelsens læger. Det kræves en aftale mellem mindst én læge fra hver af de deltagende afdelinger (Reumatologi og Reproduktionsbiologi).

Datahåndtering En tilmeldingsformular for hver patient (original og kopi) vil blive udfyldt på både reproduktiv sundhedsklinik og lupusklinik. Ved opfølgningsbesøg udfyldes standardiserede skemaer (original og kopi) for hver patient på begge klinikker. Oplysningerne i disse formularer vil blive indtastet (dobbeltindtastning) på en masterbehandlingsfil, som vil blive opdateret en gang om ugen. Alle papirformularer vil blive opbevaret i særlige aflåste skabe. Undersøgelsesundersøgere vil være de eneste personer, der har adgang til disse oplysninger for at opretholde absolut fortrolighed.

Dataanalyse Den endelige analyse vil blive foretaget efter 24 måneders opfølgning er afsluttet i alle fag.

Population til analyse:

Alle de patienter, der deltager i undersøgelsen, vil blive inkluderet i analysen. Analyseperioden vil være fra den basale evaluering indtil sidste patients besøg eller undersøgelsens afslutning.

Statistisk analyse:

Lupus sygdomsaktivitet vil blive analyseret ved mellem-gruppe sammenligninger af lupus aktivitet målt ved SLEDAI-AUC, maksimal SLEDAI og ændring i SLEDAI score fra baseline ved hvert opfølgningsbesøg. Analyse af forekomsten af ​​opblussen vil være baseret på incidens-densitetsrater, med patient-års opfølgning som nævner og med relativ risiko og 95 procent konfidensintervaller som mål for association. For hver patient vil tiden blive beregnet fra baseline indtil den første opblussen, tilbagetrækning fra undersøgelsen, afslutningen af ​​opfølgningen eller døden, alt efter hvad der er først. Sandsynligheden for opblussen gennem hele undersøgelsen vil blive beregnet ved brug af livstabellsanalyser og log-rank test.

Klimakterisymptomer vil blive analyseret som middelværdien af ​​Greens skala-score ved baseline og ved hvert opfølgningsbesøg, mellem gruppe og intra-gruppe. Knoglemineraltæthed vil blive analyseret som middelværdien ved baseline, 12 og 24 måneder, mellem gruppe og intra-gruppe.

Sikkerheden og acceptablen af ​​hormonbehandling vil blive analyseret som andelen af ​​patienter i hver gruppe, der udvikler sekundære effekter, samt antallet, der afslutter undersøgelsen i løbet af opfølgningsperioden.

Kontinuerlige variabler vil blive sammenlignet ved hjælp af Students t-test, og kategoriske variabler ved hjælp af chi-kvadrat eller Fishers eksakte test. Der blev foretaget sammenligninger inden for gruppen ved brug af Wilcoxon signed-rank test. P-værdier vil være tosidede. Alle analyser vil blive udført efter intention-to-treat-metoden.

Sikkerhedsovervågningsudvalg: Der vil blive oprettet et uafhængigt sikkerhedsovervågningsudvalg bestående af 2 reumatologer, 1 epidemiolog/biostatistiker og 2 endokrinologer, der ikke deltager som efterforskere. Udvalget mødes hver 12. måned eller til enhver tid, hvis der opstår et usædvanligt problem, for at gennemgå alle uacceptable hændelser som defineret af efterforskerne i planlægningsfasen og afgøre, om de kan tilskrives den undersøgte behandling. Undersøgelsen vil blive stoppet af sikkerhedsovervågningsudvalget, hvis antallet af uacceptable hændelser når standsningskriteriet. Udvalget vil også gennemgå den foreløbige analyse med bemyndigelse til at stoppe undersøgelsen, hvis der blev påvist en signifikant forskel (P < 0,01).

Manglende observationer: Vi vil forsøge ikke at gå glip af nogen data, men da denne undersøgelse involverer flere variabler, forventes det, at nogle af dem vil mangle. Vi vurderer, at procentdelen af ​​manglende observationer vil være lille og tilfældig på grund af undersøgelsens prospektive karakter. Under alle omstændigheder vil vi søge råd fra en statistiker om den bedste måde at håndtere problemet på

Foreløbig (interim) analyse:

Da vi vurderer, at vi ikke vil have nok patienter til at opdage nogen signifikant behandlingsforskel tidligere, vil der blive foretaget en midtvejs foreløbig analyse efter 18 måneder. Formålet med denne analyse er at vurdere, om der er en vigtig forskel mellem de to grupper relateret til sygdomsaktivitet eller bivirkninger. Hvis der var et tilfredsstillende svar på hovedundersøgelsens hypotese eller et uventet højere antal trombotiske hændelser ville være til stede i hormonbehandlingsgruppen, vil undersøgelsen være afsluttet. Som stopregel er der etableret et tosidet signifikansniveau for SLE-aktivitet P < 0,01, eller tilstedeværelsen af ​​>3 trombotiske hændelser i hormonbehandlingsgruppen. Hvis en P-værdi mellem 0,01 - 0,05 blev påvist i interimanalysen, vil en anden analyse blive foretaget 9 måneder senere med en identisk stopregel for både SLE-aktivitet og trombose.

Den foreløbige analyse vil blive udført af personale fra Klinikkens Epidemiologiske Enhed på vores institut, som vil blive blindet for gruppernes kodning. Resultaterne vil blive gennemgået af medlemmer af sikkerhedsovervågningsudvalget. Resultatet vil ikke blive informeret forskergruppen, medmindre der er indikation for afslutning af undersøgelsen.

Den endelige analyse vil blive gennemført efter 12 måneders opfølgning på alle emner.

Antal fag og statistisk magt

Prøvestørrelse:

Ud fra antagelsen om en gennemsnitlig (+SD) baseline SLEDAI-værdi på 5,43±5,04 (27), estimerer vi, at den planlagte stikprøvestørrelse ville give en 80 procent chance for at opdage en forskel i SLEDAI på 3 point eller mere (på en skala fra 0 til 105, med højere score, der indikerer større sværhedsgrad), på et signifikansniveau på 0,05 . Med hensyn til et tab på 20 procent til opfølgning var den planlagte stikprøvestørrelse 54 patienter pr. gruppe.

Overvågning af studiets fremskridt:

Der vil blive afholdt et månedligt møde blandt alle undersøgelsens deltagere for at evaluere undersøgelsens flow, løse problemer, evaluere mellemresultater og nå til enighed. Beslutninger, der ikke var forudset i begyndelsen af ​​undersøgelsen, vil blive truffet på disse møder. Der vil blive skrevet referater fra hvert af disse møder, som vil blive arkiveret i forskningsbogen.

Projektets varighed (tabel 1)

Tabel 1.- Studiets skema

Aktiviteter Måned 1-4 5-8 9-12 13-16 17-18 19-22 23-26 27-30 31- 36 Studieskemaer ** Træningsfase ** Laboratorieorganisation ** Månedlige møder **** *** * **** **** **** **** **** **** *** Patientindskrivning 1-14 15-42 43-70 71-98 99-106 Patientopfølgning 1 -14 1-42 15-70 43-98 71-106 99-106 Patientundersøgelse slutter 1-14 15-42 43-70 71-98 99-106 Undersøgelsens analyse *** Manuskriptets forberedelse *** Slut på undersøgelsen ** *

3.4 Projektledelse

Generel koordinering, overvågning og analyse af undersøgelsen vil være under hovedefterforskernes ansvar. Fondsadministrationen vil være på Instituttets administrative kontor for forskningsprojekter. Alle publikationer afledt af denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med etablerede regler, hvilket giver en anerkendelse af den modtagne støtte.

Links til andre projekter N.A.

Hovedproblemer forventes

1. Mød undersøgelsens fagnummer. Dette er hovedproblemet, vi står over for. Selvom vi regelmæssigt følger omkring 1900 SLE-patienter, er det stadig et svært tal at finde 106 peri/postmenopausale kvinder, der ville acceptere at deltage i undersøgelsen efter at have gennemgået inklusions-/eksklusionskriterier. Men hvert år kommer omkring 200 nye SLE-patienter til vores Institut. Vi forventer at møde det nødvendige antal til at gennemføre undersøgelsen. Hvis vi bemærkede, at vi havde et lavt antal, vil vi invitere lupuspatienter fra andre institutioner til at deltage.
2. Vi vurderer ikke, at vi kan have problemer hverken med evalueringen fra reumatologisk eller reproduktiv sundhedsklinik.

Forventede resultater af undersøgelsen

De forventede resultater fra denne undersøgelse vil give lys over flere ubesvarede spørgsmål:

1. - Vi vil kunne afgøre, om postmenopausal hormonbehandling påvirker SLE-aktiviteten.
2. - Vi vil være i stand til at bestemme effekten af ​​hormonsubstitutionsterapi på klimasymptomer og knoglemineraltæthed hos peri/postmenopausale kvinder med SLE.
3. - Vi vil være i stand til at bestemme forekomsten af ​​sekundær effekt og risiko/benefit-profilen ved hormonsubstitutionsbehandling hos peri/postmenopausale kvinder med SLE.
4. Vi forventer at offentliggøre vores resultater i førstelinjetidsskrifter.

3.8 Referencer.

1. - Alarcon-Segovia D. Patogenesen af ​​immun dysregulering ved systemisk lupus erythematosus. En trojka. J Rheumatol 1984;11:588-90.
2. - Systemisk Lupus erythematosus. I: Silman AJ og Hochberg MC, red. Reumatiske sygdommes epidemiologi. New York: Oxford University Press Inc.; 1993:163-91.
3. - Sanchez-Guerrero J, Liang MH, Karlson EW, Hunter DJ og Colditz GA. Postmenopausal østrogenterapi og risikoen for at udvikle systemisk lupus erythematosus. Ann Intern Med 1995;122:430-3.
4. - Rose E, Pillsbury DM. Lupus erythematosus og ovariefunktion: Observationer om en mulig sammenhæng med en indberetning af 6 tilfælde. Ann Intern Med 1944;21:1022-34.
5. - Mund A, Swison J, Rothfield N. Effekt af graviditet på forløbet af SLE. JAMA 1963;183:917-20.
6. - Jungers P, Dougados M, Pelissier C, Kuttenn F, Tron F, Lesavre P, y cols. Indflydelse af oral præventionsterapi på aktiviteten af ​​systemisk lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982;25:618-23.
7. - Barret C, Neylon N, Snaith ML. Østrogen-induceret systemisk lupus erythematosus. Br J Rheumatol 1986;25:300-1.
8. - Lahita RG, Bradlow HL, Kunkel HG, Fishman J. Øget 16-alfa-hydroxidering af østradiol i systemisk lupus erythematosus. J Clin Endocrinol Metab 1981;53:174-8.
9. - Jungers P, Nahoul K, Pelissier C, Dougados M, Tron F, Bach JF. Lavt plasma androgener hos kvinder med aktiv eller stillestående systemisk lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982;25:454-7.
10. - Lahita RG, Bradlow HL, Ginzler E, Pang S, New M. Lavt plasma androgener hos kvinder med systemisk lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1987;30:241-8.
11. - Stern R, Fishman J, Brusman H, Kunkel HG. Systemisk Lupus Erythematosus forbundet med Klinefelters syndrom. Arthritis Rheum 1977;20:18-22.
12. - Cohen JHM, Danel L, Cordier G, Saez S, Revillard JP. Kønssteroidreceptorer i perifere T-celler: Fravær af androgenreceptorer og begrænsning af østrogenreceptorer til OKT8-positive celler. J Immunol 1983;131:2767-71.
13. - Kelley VE, Winkelstein A. Alders- og kønsrelateret glomerulonefritis hos hvide mus i New Zealand. Clin Immunol Immunopathol 1980; 16:142-50.
14. - Roubinian JR, Talal N, Greenspan JS, Goodman JR, Siiteri PK. Forsinket androgenbehandling forlænger overlevelsen ved murin lupus. J Clin Invest 1979;63:902-11.
15. - Roubinian JR, Talal N, Greenspan JS, Goodman JR, Siiteri PK. Effekt af kastration og kønshormonbehandling på overlevelse, anti-nukleinsyre-antistoffer og glomerulonefritis hos NZB/NZW F1-mus. J Exp Med 1978;147:1568-83.
16. Sánchez-Guerrero J, Romero-Díaz J, Mendoza-Fuentes A, Mestanza-Peralta M, Cravioto MC. Menopause i systemisk lupus erythematosus. Alder ved præsentation og kliniske karakteristika. Arthritis Rheum 1998;41:S67
17. The North American Menopause Society. Anbefalinger til brug af østrogener og gestagener hos kvinder i peri- og postmenopause: oktober 2004 holdningserklæring fra North American Menopause Society. Menopause 2004;11:589-600.
18. Sánchez-Guerrero J, Karlson EW, Liang MH, Hunter DJ, Speizer FE, Colditz GA. Tidligere brug af p-piller og risiko for udvikling af systemisk lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40:804-8.
19. Meier CR, Sturkenboom MC, Cohen AS, Jick H. Postmenopausal østrogenerstatningsterapi og risikoen for udvikling af systemisk lupus erythematosus eller discoid lupus. J Rheumatol 1998;25:1515-9.
20. Sánchez-Guerrero J, Uribe AG, Jiménez-Santana L, et al. Et forsøg med præventionsmetoder hos kvinder med systemisk lupus erythematosus. N Engl J Med 2005;353:2539-49.
21. Petri M, Kim MY, Kalunian KC, et al. Kombinerede orale præventionsmidler til kvinder med systemisk lupus erythematosus. N Engl J Med 2005;353:2550-8.
22. Arden NK, Lloyd ME, Spector TD, Hughes GRV. Sikkerhed ved hormonsubstitutionsterapi (HRT) ved systemisk lupus erythematosus (SLE). Lupus 1994;3:11-3.
23. Kreidstein S, Urowitz MB, Gladman DD, Gough J. Hormonerstatningsterapi ved systemisk lupus erythematosus. J Rheumatol 1997;24:2149-52.
24. Mok CC, Lau CS, Ho CT, Lee KW, Mok MY, Wong RW. Sikkerhed ved hormonal substitutionsterapi hos postmenopausale patienter med systemisk lupus erythematosus. Scand J Rheumatol 1998;27:342-6.
25. Buyon JP, Petri MA, Kim MY, et al. Effekten af ​​kombineret østrogen- og progesteronhormonerstatningsterapi på sygdomsaktivitet i systemisk lupus erythematosus: et randomiseret forsøg. Ann Intern Med 2005;142:953-62.
26. - Bombardier C, Gladman DD, Urowitz MB, Caron D, Chang CH og udvalget for prognosestudier i SLE. Afledning af SLEDAI. Arthritis Rheum 1992;35:630-40.
27. - Petri M, Genovese M, Engle E, Hochberg M. Definition, forekomst og klinisk beskrivelse af flare i systemisk lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1991; 34:937-44.
28. Gladman DD, Ibañez D, Urowitz MB. Systemisk lupus erythematosus sygdom aktivitetsindeks 2000. J Rheumatol 2002;29:288-91.
29. Greene JG. Konstruktion af en standard klimaskala. Maturitas 1998;29:25-31.
30. Beck AT, Steer RA, Brown GK. Beck Depression Inventory - Anden udgave Manual. San Antonio (TX): The Psychological Corporation; 2000.
31. - Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, McShane DJ, Rothfield NF, et al. De 1982 reviderede kriterier for klassificering af systemisk lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982;25:1271-7.

Støttet af Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología de México (CONACYT) (Grant 3367P-M).

Hormonbehandlingen og calcium vil blive leveret af henholdsvis Wyeth México og Whitehall-Robbins; ingen af ​​virksomhederne vil deltage i forsøgsdesign, indsamling og analyse af data eller skrivning af manuskriptet.

Computerfaciliteter ved Institut for Reproduktiv Biologi vil tjene til at gennemføre undersøgelsen.

Administrative ekspedienter, sundhedsassistenter og sygeplejersker på Reumatologiske og Reproduktive Sundhedsklinikker vil give overordnet støtte til undersøgelsen uden yderligere betaling.

Kompensation eller overtidsbetaling til hovedefterforskere og forskningsassistenter er ikke tilgængelige.

Medicinske omkostninger til bivirkninger, der dukkede op i undersøgelsen, vil blive dækket af instituttet.