Wpływ hormonalnej terapii zastępczej na aktywność tocznia

Tło choroby Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) jest chorobą autoimmunologiczną o nieznanej przyczynie. Czynniki ryzyka proponowane jako ważne w patogenezie SLE obejmują czynniki genetyczne, środowiskowe i hormonalne (1). Mocne dowody implikują steroidowe hormony płciowe w patogenezie SLE i innych chorób autoimmunologicznych u ludzi. Płeć żeńska uważana jest za najsilniejszy czynnik ryzyka rozwoju SLE (2), którego zapadalność w okresie rozrodczym jest 8-krotnie większa u kobiet niż u mężczyzn. Ta różnica w podatności na rozwój SLE silnie sugeruje wpływ hormonów płciowych. Wykazaliśmy istotnie zwiększone ryzyko rozwoju SLE wśród kobiet po menopauzie stosujących estrogenową terapię zastępczą w porównaniu z kobietami po menopauzie, które nie przyjmowały takich hormonów; to zwiększone ryzyko było bezpośrednio związane z długością stosowania takiej terapii (3). Zaostrzenia tocznia zgłaszano w okresach głównych zmian hormonów płciowych, takich jak dojrzewanie, miesiączka, ciąża i poród (4-7). Nieprawidłowy metabolizm estrogenów powoduje nadmierną produkcję 16-alfa-hydroksyestronu u pacjentów z SLE obu płci (8), a niskie poziomy androgenów w osoczu zgłaszano u kobiet z aktywną i uśpioną chorobą (9,10). Zaproponowano związek między SLE a zespołem Klinefeltera (11). Receptory estrogenowe znaleziono na limfocytach OKT8-dodatnich (12).

Badania na modelach zwierzęcych SLE wykazały również znaczenie hormonów płciowych dla rozwoju i przebiegu SLE. Badania na myszach hybrydowych NZB/W F1 potwierdzają rolę żeńskich hormonów w modulowaniu produkcji autoprzeciwciał, rozwoju choroby nerek i śmierci (13). Samice myszy NZB/W F1 mają wyższe miana autoprzeciwciał i umierają kilka miesięcy wcześniej niż samce. Leczenie androgenami poprawia przeżywalność i zmniejsza złogi kompleksów immunologicznych oraz rozwój chorób nerek u samic NZB/W F1 (14). Przedpokwitaniowa kastracja samców NZB/W F1 plus podawanie egzogennego estrogenu powoduje żeński wzór tocznia (15).

Ogólnie rzecz biorąc, badania te konsekwentnie sugerują interakcję między hormonami płciowymi a układem odpornościowym.

W naszym Instytucie regularnie kontroluje się ponad 1900 pacjentów z SLE; 95 procent z nich to kobiety, a około 20 procent z nich to osoby po menopauzie. Liczby te odzwierciedlają rosnącą liczbę kobiet z toczniem, które osiągają stadium postmenopauzalne ze względu na ich podatność na rozwój wczesnej lub przedwczesnej menopauzy, wraz z niezwykłą poprawą ich rokowania i wskaźnika przeżywalności. (16,2).

Menopauza niesie ze sobą ryzyko wystąpienia objawów naczynioruchowych i innych, a także schorzeń przewlekłych, m.in. osteoporoza. Terapia hormonalna samymi estrogenami lub w połączeniu z progestagenami jest najskuteczniejszą metodą leczenia objawów naczynioruchowych i moczowo-płciowych. Aktualne wytyczne zalecają terapię hormonalną w najmniejszej skutecznej dawce iw jak najkrótszym czasie (17).

Ryzyko wystąpienia egzogennych estrogenów w rozwoju tocznia rumieniowatego układowego i aktywności choroby jest kontrowersyjne. Kobiety stosujące doustne środki antykoncepcyjne (18) lub hormonalną terapię menopauzalną są bardziej narażone na rozwój tocznia rumieniowatego układowego niż kobiety niestosujące tych środków (3,19). Chociaż odnotowano wysoki odsetek zaostrzeń u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne (6), ostatnio my i badacze z grupy Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment (SELENA) wykazaliśmy, że doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny nie zwiększały ryzyko zaostrzenia aktywności (20,21). Terapia hormonalna była bezpieczna, dobrze tolerowana i nie zwiększała ryzyka zaostrzeń tocznia w badaniach obserwacyjnych (22-24); jednakże grupa SELENA wykryła nieznaczny wzrost ryzyka wystąpienia łagodnych/umiarkowanych, ale nie ciężkich zaostrzeń (25).

Biorąc pod uwagę rosnącą liczbę kobiet z toczniem rumieniowatym układowym, które wchodzą w okres pomenopauzalny, wcześniejszy wiek wystąpienia menopauzy i towarzyszące choroby towarzyszące; naszym celem jest ocena wpływu terapii hormonalnej na aktywność choroby, objawy menopauzalne, gęstość mineralną kości, profil lipidowy oraz mammograficzną gęstość piersi u kobiet w okresie okołomenopauzalnym z toczniem rumieniowatym układowym.

Uważamy, że to badanie pomoże zidentyfikować korzyści i główne działania niepożądane związane z hormonalną terapią zastępczą u kobiet w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym z SLE oraz określić ich skuteczność w tej nieznanej dziedzinie.

Poprzednie podobne badania Niewiele badań dotyczyło wpływu hormonalnej terapii zastępczej na aktywność SLE. Arden i in. (22) przeprowadzili retrospektywne badanie wśród 60 kobiet po menopauzie z SLE, w tym 30 kobiet stosujących i 30 kobiet niestosujących HTZ. Średni okres obserwacji wynosił 12 miesięcy. Nie było znaczącej różnicy w jakimkolwiek zmierzonym parametrze, włączając aktywność tocznia. Doszli do wniosku, że HTZ wydaje się być dobrze tolerowana i bezpieczna. Kreidstein i wsp. w badaniu kliniczno-kontrolnym (23) porównali częstość występowania zaostrzeń tocznia między 16 pacjentami z toczniem otrzymującymi HTZ i 32 osobami z grupy kontrolnej. Po 12 miesiącach obserwacji autorzy doszli do wniosku, że stosowanie HTZ u kobiet po menopauzie z SLE nie wydaje się zwiększać częstości zaostrzeń tocznia.

Mok i wsp. porównali częstość i nasilenie zaostrzeń u 11 pacjentów otrzymujących HTZ z 23 pacjentami, którzy jej nie otrzymywali. Nie można było wykazać istotnego wzrostu częstości ani wielkości zaostrzeń u pacjentów otrzymujących HTZ w okresie obserwacji wynoszącym średnio 35 miesięcy (24).

Chociaż u pacjentów z SLE unikano estrogenów, ostatnio uznano, że bezpieczeństwo estrogenów w toczniu jest nierozwiązane. Amerykańskie Narodowe Instytuty Zdrowia sfinansowały pierwszą próbę kliniczną dotyczącą bezpieczeństwa stosowania estrogenów u kobiet z SLE -SELENA (Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment). To badanie kliniczne zostanie przeprowadzone w 5 amerykańskich ośrodkach reumatologicznych. Uważa się, że „wyniki próby dostarczą dowodów naukowych wspierających decyzje lekarzy dotyczące bezpieczeństwa stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) u kobiet z SLE” (21,25).

Hipoteza Terapia hormonalna nie zwiększa ryzyka zaostrzenia aktywności tocznia, jest skuteczna w łagodzeniu objawów menopauzalnych i poprawia gęstość mineralną kości.

Projekt i metodologia Projekt: Podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne.

Pacjenci: Sto sześć kobiet w okresie okołomenopauzalnym lub pomenopauzalnym z rozpoznaniem SLE zgodnie z kryteriami klasyfikacyjnymi American College of Rheumatology (31) będzie regularnie obserwowanych, wyjściowo,1,2,3,6,9,12,15,18 , 21 i 24 miesięcy, aby ocenić aktywność SLE, jak również skuteczność, bezpieczeństwo i dopuszczalność hormonalnej terapii zastępczej.

Cele

1. Określenie wpływu hormonalnej terapii zastępczej na aktywność choroby u kobiet w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym z toczniem rumieniowatym układowym.
2. Określenie wpływu hormonalnej terapii zastępczej na złagodzenie objawów menopauzy i gęstość mineralną kości u kobiet w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym z toczniem rumieniowatym układowym.
3. Określenie wpływu hormonalnej terapii zastępczej na profil lipidowy, gęstość miąższu mammograficznego u kobiet w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym z toczniem rumieniowatym układowym.
4. Określenie częstości występowania głównych skutków ubocznych hormonalnej terapii zastępczej u kobiet w okresie około- i pomenopauzalnym z toczniem rumieniowatym układowym.

Mierniki rezultatu.

Aktywność tocznia:

Aby zmierzyć aktywność tocznia, użyjemy zatwierdzonego wskaźnika aktywności choroby, wskaźnika aktywności choroby tocznia rumieniowatego układowego (SLEDAI) (26). Głównym wynikiem będzie globalna aktywność choroby w całym okresie obserwacji, oszacowana jako obszar pod krzywą SLEDAI (SLEDAI-AUC). Drugorzędowymi wynikami będą częstość występowania zaostrzeń tocznia, czas do pierwszego zaostrzenia, zmiany w wartościach SLEDAI od linii podstawowej podczas każdej wizyty kontrolnej i maksymalna aktywność choroby. Zaostrzenia tocznia i ostre zaostrzenia tocznia definiuje się jako wzrost w SLEDAI odpowiednio o 3 lub więcej lub 12 lub więcej punktów w porównaniu z poprzednią wizytą (27). Dane będą również analizowane przy użyciu nowej wersji SLEDAI (SLEDAI-2K) (28) oraz zmodyfikowanej SLEDAI (SLEDAIm), która wyklucza mikrohematurię i ropomocz, ponieważ mogą one być związane z leczeniem. Będziemy również rejestrować leczenie tocznia, hospitalizacje, zakrzepicę i zgony.

Objawy menopauzy:

Objawy menopauzalne i depresja zostaną ocenione poprzez bezpośrednią rozmowę, z wykorzystaniem kwestionariusza Greene Climacteric Scale (29) i Inwentarza Depresji Becka (30). Skala klimakteryczna Greene'a zostanie zastosowana na początku leczenia, a Inwentarz Depresji Becka na początku leczenia, po 6, 12 i 24 miesiącach leczenia.

Gęstość mineralna kości:

Densytometria odcinka lędźwiowego kręgosłupa i biodra zostanie przeprowadzona na początku badania, w 12. i 24. miesiącu z zastosowaniem absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii. Ponadto próbki krwi i moczu do pomiaru biochemicznych markerów obrotu kostnego zostaną pobrane na początku badania, po 6, 12 i 24 miesiącach.

Inne pomiary:

Próbki krwi zostaną pobrane na obecność estradiolu na początku badania, 1,2,3,6 i 15 miesięcy; profil lipidowy na początku badania, 9 i 21 miesięcy; testy krzepnięcia na linii podstawowej, 1 i 3 miesiące; badania cytologiczne szyjki macicy na początku badania, 12 i 24 miesiące; mammografii na początku badania i podczas ostatniej wizyty w ramach badania u wszystkich pacjentek, które ukończyły > 12-miesięczną obserwację.

Kryteria wyboru pacjentów Pacjenci zostaną wybrani z kliniki tocznia w Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutricion Salvador Zubiran. Kwalifikujący się pacjenci zostaną zidentyfikowani przez asystenta badawczego, gdy będą uczestniczyć w wizytach klinicznych jako pacjenci ambulatoryjni, i zostaną zaproszeni do udziału w badaniu.

Kryteria włączenia: (kwalifikujące się kobiety to te, które spełniają dwa z poniższych kryteriów)

1. Brak miesiączki trwający 6 miesięcy lub dłużej.
2. Stężenie hormonu folikulotropowego w surowicy 30 IU/l lub więcej.
3. Objawy menopauzy.
4. Wiek 48 lat lub więcej.

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w wieku powyżej 65 lat.
2. Ciężka aktywność tocznia na linii podstawowej (wynik SLEDAI, więcej niż 30).
3. Stosowanie estrogenów w ciągu 3 miesięcy od wizyty przesiewowej.
4. Kreatynina w surowicy 2,0 mg/dl lub więcej.
5. Hipertriglicerydemia 500 mg/dl lub więcej.
6. Choroby metaboliczne kości.
7. Choroba wątroby.
8. Nieleczona nadczynność tarczycy.
9. Niedawna zakrzepica.
10. Złośliwość.
11. Hiperplazja endometrium.
12. Niezdiagnozowane krwawienie z macicy lub dysplazja szyjki macicy

Wykorzystanie dokumentacji szpitalnej:

Dokumentacja szpitalna będzie potrzebna w celu uzupełnienia informacji pacjentów dotyczących dat przyjęcia do szpitala, kryteriów pierwszych, kryteriów 4, uszkodzeń przewlekłych, informacji socjodemograficznych itp., a nie aktywności tocznia lub wtórnych skutków terapii hormonalnej, co będzie zbierać prospektywnie. Korzystanie z dokumentacji medycznej zostało zatwierdzone przez odpowiednie władze szpitalne. Upoważnienie to jest dorozumiane w zatwierdzeniu przez komisję etyczną.

Przydział pacjentów Pacjenci, którzy spełniają kryteria selekcji, zostaną losowo przydzieleni do terapii hormonalnej lub placebo, przy użyciu wygenerowanej komputerowo listy randomizacji. Pacjenci zostaną przydzieleni do losowych numerów zgodnie z ich wejściem do badania, po poinformowaniu o badaniu i podpisaniu formularza akceptacji. Alokacji dokona asystent naukowy.

Opis leków, które mają być badane

1. Sprzężone estrogeny końskie 0,625 mg/dzień plus 5 mg/dzień octanu medroksyprogesteronu p.o. przez pierwsze 10 dni w miesiącu (odpowiednio Premarin i Cycrin, Laboratorios Wyeth).
2. Biologicznie obojętne placebo identyczne pod względem wyglądu i wielkości opakowania z aktywnym schematem.
3. Wszystkie kobiety będą codziennie otrzymywać 1200 mg węglanu wapnia i 800 j.m. witaminy D (Caltratate D, Laboratorios Whitehall-Robbins).

Procedura przyjęcia

Procedura rekrutacji pacjentów:

Wszyscy pacjenci SLE zostaną zidentyfikowani z kliniki tocznia. Jeśli pacjentka zgodzi się na udział, zostanie poproszona o podpisanie formularza zgody, a asystent naukowy nada jej numer badania.

Procedura kontrolna Wszyscy pacjenci będą oceniani w wystandaryzowany sposób w tych samych terminach (± 7 dni) przez dwóch niezależnych specjalistów: reumatologa i specjalistę zdrowia reprodukcyjnego. Obie oceny zostaną przeprowadzone na początku badania, po 1,2,3,6,9,12,15,18,21 i 24 miesiącach.

Ocena reumatyczna:

Każdy pacjent będzie oceniany przez reumatologa przy wejściu i podczas każdej wizyty kontrolnej. Ocenione zostaną następujące zmienne.

1. - Informacje ogólne: (ocena podstawowa). Standardowy formularz zgłoszeniowy zostanie wypełniony dla każdego pacjenta, który zostanie włączony do badania.
2. - Aktywność tocznia: (każda wizyta) Zostanie to ocenione przy użyciu SLEDAI (26), szeroko stosowanego i zatwierdzonego wskaźnika aktywności tocznia. Sesja szkoleniowa dotycząca stosowania wszystkich wskaźników zostanie przeprowadzona między obydwoma uczestniczącymi reumatologami w celu osiągnięcia porozumienia w zakresie ich stosowania i zmniejszenia zmienności między obserwatorami.
3. - Leki: (przy każdej wizycie) Stosowanie leków będzie rejestrowane, zarówno w skali ciągłej (dawka), jak i binarnej (tak/nie). Rejestrowane będą następujące leki: sterydy, azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklofosfamid i chlorochina. Niesteroidowe leki przeciwzapalne będą rejestrowane wyłącznie w skali binarnej.

Ocena leczenia w ramach badania:

Po wykonaniu oceny reumatycznej, każdy pacjent zostanie przesłuchany na temat wystąpienia objawów od poprzedniej wizyty przez specjalistę Biologii Rozrodu, który zostanie odślepiony na przydzielone leczenie. W tym celu wykorzystany zostanie wystandaryzowany kwestionariusz. Ponadto badacz przeprowadzi badanie fizykalne ginekologiczne i oceni zgodność leczenia.

Personel apteki wyda badane leki zgodnie z listą randomizacji.

Z kobietami, które nie stawią się na umówione wizyty, pracownik socjalny skontaktuje się iw razie potrzeby odwiedzi je w domu.

Kryteria wcześniejszego zakończenia badania:

Pacjent zostanie wycofany z badania w przypadku spełnienia któregokolwiek z poniższych kryteriów:

1. Rozwój ciężkiej aktywności tocznia (SLEDAI > 30).
2. Rozwój wszelkich domniemanych powikłań terapii hormonalnej (zakrzepica, cholestaza itp.).
3. Rozwój jakichkolwiek innych poważnych powikłań nie związanych z SLE ani terapią hormonalną.
4. Potrzebujesz przedłużonego unieruchomienia. Decyzja zostanie podjęta po specjalnym spotkaniu lekarzy prowadzących badanie. Wymagana jest umowa między co najmniej jednym lekarzem z każdego z uczestniczących oddziałów (Reumatologii i Biologii Rozrodu).

Zarządzanie danymi Formularz zgłoszeniowy dla każdego pacjenta (oryginał i kopia) zostanie wypełniony zarówno w poradni zdrowia reprodukcyjnego, jak iw klinice tocznia. Podczas wizyt kontrolnych w obu klinikach będą wypełniane standardowe formularze (oryginał i kopia) dla każdego pacjenta. Informacje z tych formularzy zostaną wprowadzone (wpis podwójny) do głównego pliku przetwarzania, który będzie aktualizowany raz w tygodniu. Wszystkie formularze papierowe będą przechowywane w specjalnych zamykanych szafkach. Badacze będą jedynymi osobami mającymi dostęp do tych informacji w celu zachowania absolutnej poufności.

Analiza danych Końcowa analiza zostanie przeprowadzona po zakończeniu 24-miesięcznej obserwacji wszystkich pacjentów.

Populacja do analizy:

Wszyscy pacjenci, którzy włączą się do badania, zostaną włączeni do analizy. Okres analizy będzie obejmował okres od oceny podstawowej do ostatniej wizyty pacjenta lub zakończenia badania.

Analiza statystyczna:

Aktywność choroby tocznia zostanie przeanalizowana przez porównania aktywności tocznia między grupami, jak zmierzono za pomocą SLEDAI-AUC, maksymalnego SLEDAI i zmiany w wyniku SLEDAI od linii podstawowej podczas każdej wizyty kontrolnej. analiza częstości zaostrzeń będzie oparta na wskaźnikach gęstości zapadalności, z pacjentolatami obserwacji jako mianownikiem oraz z względnym ryzykiem i 95-procentowymi przedziałami ufności jako miarą związku. Dla każdego pacjenta czas zostanie obliczony od wartości wyjściowej do pierwszego zaostrzenia, wycofania się z badania, zakończenia obserwacji lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Prawdopodobieństwo wystąpienia rozbłysków w trakcie badania zostanie obliczone za pomocą analiz żywotności i testu log-rank.

Objawy klimakterium będą analizowane jako średnia wartość wyniku w skali Greena na początku badania i podczas każdej wizyty kontrolnej, między grupami i wewnątrz grup. Gęstość mineralna kości będzie analizowana jako średnia wartość wyjściowa, 12 i 24 miesiące, między grupami i wewnątrz grup.

Bezpieczeństwo i akceptowalność terapii hormonalnej będą analizowane jako odsetek pacjentów w każdej grupie, u których wystąpią skutki uboczne, a także liczba osób, które zakończyły badanie w okresie obserwacji.

Zmienne ciągłe zostaną porównane za pomocą testu t-Studenta, a zmienne kategoryczne za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera. Porównań wewnątrzgrupowych dokonano za pomocą testu rang podpisanych Wilcoxona. Wartości P będą dwustronne. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone metodą zamiaru leczenia.

Komitet Monitorujący Bezpieczeństwo: Powołany zostanie niezależny Komitet Monitorujący Bezpieczeństwo składający się z 2 reumatologów, 1 epidemiologa/biostatystyka i 2 endokrynologów, nieuczestniczących jako badacze. Komitet będzie spotykał się co 12 miesięcy lub w dowolnym czasie, jeśli wystąpi nietypowy problem, w celu przeglądu wszystkich niedopuszczalnych zdarzeń określonych przez badaczy w fazie planowania i ustalenia, czy można je przypisać badanemu leczeniu. Badanie zostanie zatrzymane przez Komitet Monitorujący Bezpieczeństwo, jeśli liczba zdarzeń niedopuszczalnych osiągnie kryterium zatrzymania. Komitet dokona również przeglądu analizy pośredniej, z upoważnieniem do przerwania badania, jeśli zostanie wykryta istotna różnica (P <0,01).

Brakujące obserwacje: Postaramy się nie przegapić żadnych danych, jednak ponieważ to badanie obejmuje kilka zmiennych, oczekuje się, że niektórych z nich zabraknie. Uważamy, że odsetek brakujących obserwacji będzie niewielki i przypadkowy, ze względu na prospektywny charakter badania. W każdym razie zasięgniemy porady statystyka, jak najlepiej rozwiązać ten problem

Analiza wstępna (tymczasowa):

Ponieważ uważamy, że nie będziemy mieli wystarczającej liczby pacjentów, aby wcześniej wykryć jakąkolwiek znaczącą różnicę w leczeniu, wstępna analiza śródokresowa zostanie przeprowadzona po 18 miesiącach. Celem tej analizy jest ocena, czy istnieje istotna różnica między dwiema grupami związana z aktywnością choroby lub działaniami niepożądanymi. W przypadku zadowalającej odpowiedzi na główną hipotezę badawczą lub wystąpienia nieoczekiwanie większej liczby incydentów zakrzepowych w grupie stosującej terapię hormonalną badanie zostanie zakończone. Jako regułę końcową ustalono dwustronny poziom istotności dla aktywności SLE P < 0,01 lub obecność > 3 incydentów zakrzepowych w grupie hormonoterapii. Jeśli w analizie pośredniej wykryto wartość P między 0,01 a 0,05, druga analiza zostanie przeprowadzona 9 miesięcy później z identyczną zasadą zatrzymania zarówno dla aktywności SLE, jak i zakrzepicy.

Wstępnej analizy dokona personel Zakładu Epidemiologii Kliniki naszego Instytutu, który nie będzie wiedział o kodowaniu grup. Wyniki zostaną zweryfikowane przez członków Komitetu Monitorującego Bezpieczeństwo. Wynik nie zostanie przekazany grupie badawczej, chyba że wystąpią przesłanki do przerwania badania.

Ostateczna analiza zostanie przeprowadzona po zakończeniu 12-miesięcznej obserwacji wszystkich pacjentów.

Liczba badanych i moc statystyczna

Wielkość próbki:

Przy założeniu średniej (+SD) wyjściowej wartości SLEDAI wynoszącej 5,43±5,04 (27), szacujemy, że planowana wielkość próby zapewniłaby 80 procent szans na wykrycie różnicy w SLEDAI wynoszącej 3 punkty lub więcej (w skali od 0 do 105, przy czym wyższe wyniki wskazują na większą dotkliwość), na poziomie istotności 0,05 . Z uwzględnieniem 20-procentowej utraty obserwacji, planowana wielkość próby wynosiła 54 pacjentów na grupę.

Monitorowanie postępów w badaniu:

Comiesięczne spotkanie będzie odbywać się wśród wszystkich uczestników badania w celu oceny przebiegu badania, rozwiązywania problemów, oceny wyników pośrednich i osiągnięcia porozumienia. Na tych spotkaniach zostaną podjęte decyzje, których nie przewidziano na początku badania. Z każdego z tych spotkań zostanie sporządzony protokół, który zostanie umieszczony w księdze badawczej.

Czas trwania projektu (tabela 1)

Tabela 1.- Harmonogram studiów

Zajęcia Miesiące 1-4 5-8 9-12 13-16 17-18 19-22 23-26 27-30 31- 36 Formy nauki ** Faza szkoleniowa ** Organizacja laboratorium ** Comiesięczne spotkania **** *** * **** **** **** **** **** **** *** Rekrutacja pacjentów 1-14 15-42 43-70 71-98 99-106 Obserwacja pacjentów 1 -14 1-42 15-70 43-98 71-106 99-106 Zakończenie badania pacjentów 1-14 15-42 43-70 71-98 99-106 Analiza badania *** Przygotowanie manuskryptu *** Koniec badania ** *

3.4 Zarządzanie projektami

Za ogólną odpowiedzialność za koordynację, nadzór i analizę badania odpowiadają główni badacze. Zarządzanie funduszami odbywać się będzie w biurze administracyjnym Instytutu ds. projektów badawczych. Wszystkie publikacje pochodzące z obecnego śledztwa zostaną wydane zgodnie z ustalonymi przepisami, wyrażającymi uznanie dla otrzymanego wsparcia.

Powiązania z innymi projektami Nie dotyczy

Przewidywane główne problemy

1. Poznaj liczbę przedmiotów badania. To jest główny problem, przed którym stoimy. Chociaż obserwujemy regularnie około 1900 pacjentów z SLE, znalezienie 106 kobiet w okresie około/pomenopauzalnym, które zgodziłyby się uczestniczyć w badaniu po przejrzeniu kryteriów włączenia/wyłączenia, pozostaje trudną do osiągnięcia liczbą. Jednak co roku do naszego Instytutu trafia około 200 nowych pacjentów z SLE. Oczekujemy zebrania niezbędnej liczby do przeprowadzenia badania. Jeśli zauważymy, że mamy niską liczbę, zaprosimy do udziału pacjentów z toczniem z innych instytucji.
2. Nie wykluczamy, że możemy mieć problemy z oceną z poradni reumatologicznej lub poradni zdrowia reprodukcyjnego.

Oczekiwane wyniki badania

Oczekiwane wyniki tego badania dadzą światło na kilka pytań bez odpowiedzi:

1. - Będziemy w stanie określić, czy hormonoterapia pomenopauzalna wpływa na aktywność SLE.
2. - Będziemy w stanie określić wpływ hormonalnej terapii zastępczej na objawy klimakterium i gęstość mineralną kości u kobiet w okresie około/pomenopauzalnym z SLE.
3. - Będziemy w stanie określić częstość występowania efektu wtórnego oraz profil ryzyka/korzyści hormonalnej terapii zastępczej u kobiet w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym z SLE.
4. Spodziewamy się opublikować nasze wyniki w czasopismach pierwszej linii.

3.8 Referencje.

1. - Alarcon-Segovia D. Patogeneza Dysregulacji Odpornościowej w Toczniu Rumieniowatym Układowym. Trojka. J Rheumatol 1984;11:588-90.
2. - Toczeń rumieniowaty układowy. W: Silman AJ i Hochberg MC, wyd. Epidemiologia Chorób Reumatycznych. Nowy Jork: Oxford University Press Inc.; 1993:163-91.
3. - Sanchez-Guerrero J, Liang MH, Karlson EW, Hunter DJ i Colditz GA. Terapia estrogenowa po menopauzie i ryzyko rozwoju tocznia rumieniowatego układowego. Ann Intern Med 1995;122:430-3.
4. - Rose E, Pillsbury DM. Toczeń rumieniowaty i funkcja jajników: obserwacje możliwego związku z raportem 6 przypadków. Ann Intern Med 1944;21:1022-34.
5. - Mund A, Swison J, Rothfield N. Wpływ ciąży na przebieg SLE. JAMA 1963;183:917-20.
6. - Jungers P, Dougados M, Pelissier C, Kuttenn F, Tron F, Lesavre P, y cols. Wpływ doustnej terapii antykoncepcyjnej na aktywność tocznia rumieniowatego układowego. zapalenie stawów Rheum 1982;25:618-23.
7. - Barret C, Neylon N, Snaith ML. Toczeń rumieniowaty układowy wywołany estrogenami. Br J Rheumatol 1986;25:300-1.
8. - Lahita RG, Bradlow HL, Kunkel HG, Fishman J. Zwiększona 16-alfa hydroksylacja estradiolu w toczniu rumieniowatym układowym. J Clin Endocrinol Metab 1981;53:174-8.
9. - Jungers P, Nahoul K, Pelissier C, Dougados M, Tron F, Bach JF. Niski poziom androgenów w osoczu u kobiet z aktywnym lub spoczynkowym toczniem rumieniowatym układowym. zapalenie stawów Rheum 1982;25:454-7.
10. - Lahita RG, Bradlow HL, Ginzler E, Pang S, Nowy M. Niski poziom androgenów w osoczu u kobiet z toczniem rumieniowatym układowym. zapalenie stawów Rheum 1987;30:241-8.
11. - Stern R, Fishman J, Brusman H, Kunkel HG. Toczeń rumieniowaty układowy związany z zespołem Klinefeltera. zapalenie stawów Rheum 1977;20:18-22.
12. - Cohen JHM, Danel L, Cordier G, Saez S, Revillard JP. Receptory sterydów płciowych w obwodowych komórkach T: brak receptorów androgenowych i ograniczenie receptorów estrogenowych do komórek OKT8-dodatnich. J Immunol 1983;131:2767-71.
13. - Kelley VE, Winkelstein A. Związane z wiekiem i płcią zapalenie kłębuszków nerkowych u białych myszy nowozelandzkich. Clin Immunol Immunopatol 1980; 16:142-50.
14. - Roubinian JR, Talal N, Greenspan JS, Goodman JR, Siiteri PK. Opóźnione leczenie androgenami przedłuża przeżycie w mysim toczniu. J Clin Invest 1979;63:902-11.
15. - Roubinian JR, Talal N, Greenspan JS, Goodman JR, Siiteri PK. Wpływ leczenia kastracją i hormonami płciowymi na przeżycie, przeciwciała przeciw kwasom nukleinowym i zapalenie kłębuszków nerkowych u myszy NZB / NZW F1. J Exp Med 1978;147:1568-83.
16. Sánchez-Guerrero J, Romero-Díaz J, Mendoza-Fuentes A, Mestanza-Peralta M, Cravioto MC. Menopauza w toczniu rumieniowatym układowym. Wiek w chwili prezentacji i charakterystyka kliniczna. Artretyzm Rheum 1998;41:S67
17. Północnoamerykańskie Towarzystwo Menopauzy. Zalecenia dotyczące stosowania estrogenów i progestagenów u kobiet w okresie około- i pomenopauzalnym: stanowisko North American Menopause Society z października 2004 r. Menopauza 2004;11:589-600.
18. Sánchez-Guerrero J, Karlson EW, Liang MH, Hunter DJ, Speizer FE, Colditz GA. Wcześniejsze stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych i ryzyko rozwoju tocznia rumieniowatego układowego. zapalenie stawów Rheum 1997;40:804-8.
19. Meier CR, Sturkenboom MC, Cohen AS, Jick H. Estrogenowa terapia zastępcza po menopauzie i ryzyko rozwoju tocznia rumieniowatego układowego lub tocznia krążkowego. J Rheumatol 1998;25:1515-9.
20. Sánchez-Guerrero J, Uribe AG, Jiménez-Santana L, et al. Próba metod antykoncepcji u kobiet z toczniem rumieniowatym układowym. N Engl J Med 2005;353:2539-49.
21. Petri M, Kim MY, Kalunian KC i in. Połączone doustne środki antykoncepcyjne u kobiet z toczniem rumieniowatym układowym. N Engl J Med 2005;353:2550-8.
22. Arden NK, Lloyd ME, Spector TD, Hughes GRV. Bezpieczeństwo hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w toczniu rumieniowatym układowym (SLE). Toczeń 1994;3:11-3.
23. Kreidstein S, Urowitz MB, Gladman DD, Gough J. Hormonalna terapia zastępcza w toczniu rumieniowatym układowym. J Rheumatol 1997;24:2149-52.
24. Mok CC, Lau CS, Ho CT, Lee KW, Mok MY, Wong RW. Bezpieczeństwo hormonalnej terapii zastępczej u pacjentek po menopauzie z toczniem rumieniowatym układowym. Scand J Rheumatol 1998;27:342-6.
25. Buyon JP, Petri MA, Kim MY i in. Wpływ połączonej hormonalnej terapii zastępczej estrogenu i progesteronu na aktywność choroby w toczniu rumieniowatym układowym: Randomizowana próba. Ann Intern Med 2005;142:953-62.
26. - Bombardier C, Gladman DD, Urowitz MB, Caron D, Chang CH i Komitet na Studiach Rokowania w SLE. Wyprowadzenie SLEDAI. zapalenie stawów Rheum 1992;35:630-40.
27. - Petri M, Genovese M, Engle E, Hochberg M. Definicja, Zapadalność i Kliniczny Opis płomienia w toczniu rumieniowatym układowym. zapalenie stawów Rheum 1991; 34:937-44.
28. Gladman DD, Ibañez D, Urowitz MB. Indeks aktywności choroby tocznia rumieniowatego układowego 2000. J Rheumatol 2002;29:288-91.
29. Greene'a JG. Konstruowanie standardowej skali klimakterium. Matury 1998;29:25-31.
30. Beck AT, Steer RA, Brown GK. Inwentarz depresji Becka - podręcznik do drugiego wydania. San Antonio (TX): The Psychological Corporation; 2000.
31. - Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, McShane DJ, Rothfield NF i in. 1982 zrewidowane kryteria klasyfikacji tocznia rumieniowatego układowego. zapalenie stawów Rheum 1982;25:1271-7.

Wspierany przez Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología de México (CONACYT) (Grant 3367P-M).

Terapię hormonalną i wapń zapewnią odpowiednio Wyeth México i Whitehall-Robbins; żadna firma nie będzie uczestniczyć w projektowaniu próbnym, gromadzeniu i analizie danych ani pisaniu manuskryptu.

Do realizacji badań posłuży zaplecze komputerowe Katedry Biologii Rozrodu.

Urzędnicy administracyjni, pomocnicy medyczni i pielęgniarki w klinikach reumatologii i zdrowia reprodukcyjnego zapewnią ogólne wsparcie dla badania, bez dodatkowych opłat.

Rekompensaty lub wynagrodzenie za nadgodziny dla głównych badaczy i asystentów badawczych nie są dostępne.

Koszty medyczne skutków ubocznych, które wystąpiły w trakcie badania, pokrywa Instytut.