Wirkung der Hormonersatztherapie auf die Lupus-Aktivität

Hintergrund Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autoimmunerkrankung unbekannter Ursache. Risikofaktoren, die als wichtig für die Pathogenese von SLE angesehen werden, umfassen genetische, umweltbedingte und hormonelle Faktoren (1). Starke Beweise deuten darauf hin, dass Sexualsteroidhormone bei der Pathogenese von SLE und anderen Autoimmunerkrankungen beim Menschen eine Rolle spielen. Das weibliche Geschlecht gilt als der stärkste Risikofaktor für die Entwicklung von SLE (2), dessen Inzidenz während der reproduktiven Jahre bei Frauen 8-mal höher ist als bei Männern. Dieser Unterschied in der Anfälligkeit für die Entwicklung von SLE weist stark auf den Einfluss von Sexualhormonen hin. Wir haben ein signifikant erhöhtes Risiko für die Entwicklung von SLE bei postmenopausalen Frauen unter Östrogenersatztherapie im Vergleich zu postmenopausalen Frauen gezeigt, die solche Hormone nicht einnahmen; Dieses erhöhte Risiko stand in direktem Zusammenhang mit der Anwendungsdauer einer solchen Therapie (3). Lupus-Schübe wurden während Phasen größerer Sexualhormonveränderungen wie Pubertät, Menstruation, Schwangerschaft und Wochenbett berichtet (4-7). Ein abnormaler Metabolismus von Östrogenen führt zu einer übermäßigen Produktion von 16-alpha-Hydroxyöstron bei Patienten mit SLE beiderlei Geschlechts (8), und niedrige Androgenspiegel im Plasma wurden bei Frauen mit aktiver und ruhender Erkrankung berichtet (9, 10). Ein Zusammenhang zwischen SLE und dem Klinefelter-Syndrom wurde vorgeschlagen (11). Östrogenrezeptoren wurden auf OKT8-positiven Lymphozyten gefunden (12).

Auch Studien in Tiermodellen des SLE haben die Relevanz von Sexualhormonen für die Entstehung und den Verlauf des SLE gezeigt. Studien an der NZB/W F1-Hybridmaus unterstützen die Rolle weiblicher Hormone bei der Modulation der Autoantikörperproduktion, der Entwicklung von Nierenerkrankungen und dem Tod (13). Weibliche NZB/W F1-Mäuse haben höhere Autoantikörpertiter und sterben mehrere Monate früher als Männchen. Die Behandlung mit Androgenen verbessert das Überleben und reduziert Ablagerungen von Immunkomplexen und die Entwicklung von Nierenerkrankungen bei NZB/W F1-Weibchen (14). Die präpubertäre Kastration von NZB/W F1-Männchen plus die Verabreichung von exogenem Östrogen verursacht ein weibliches Muster von Lupus (15).

Im Allgemeinen deuten diese Studien durchweg auf eine Wechselwirkung zwischen Sexualhormonen und dem Immunsystem hin.

In unserem Institut werden mehr als 1900 SLE-Patienten regelmäßig nachuntersucht; 95 Prozent sind weiblich, rund 20 Prozent von ihnen sind postmenopausal. Diese Zahlen spiegeln die zunehmende Zahl von Frauen mit Lupus wider, die das postmenopausale Stadium aufgrund ihrer Anfälligkeit für die Entwicklung einer frühen oder vorzeitigen Menopause erreichen, zusammen mit der außergewöhnlichen Verbesserung ihrer Prognose und Überlebensrate. (16,2).

Die Menopause birgt das Risiko, vasomotorische und andere Symptome sowie chronische Erkrankungen, z. Osteoporose. Die Hormontherapie mit Östrogenen allein oder in Kombination mit Gestagenen stellt die wirksamste Behandlung für vasomotorische und urogenitale Symptome dar. Aktuelle Leitlinien empfehlen eine Hormontherapie mit der niedrigsten wirksamen Dosis und der kürzest erforderlichen Zeit (17).

Das Risiko exogener Östrogene für die Entwicklung von systemischem Lupus erythematodes und Krankheitsaktivität ist umstritten. Frauen, die orale Kontrazeptiva (18) oder eine Hormontherapie in den Wechseljahren anwenden, haben ein erhöhtes Risiko, einen systemischen Lupus erythematodes zu entwickeln, als Nicht-Anwenderinnen (3,19). Während bei Frauen, die kombinierte orale Kontrazeptiva einnahmen, über eine hohe Rate von Schüben berichtet wurde (6), haben wir und die Forscher der Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment (SELENA)-Gruppe kürzlich gezeigt, dass Östrogen enthaltende orale Kontrazeptiva dies nicht erhöhten Risiko einer Exazerbation der Aktivität (20,21). Die Hormontherapie war sicher, gut verträglich und erhöhte das Risiko von Lupus-Schüben in Beobachtungsstudien nicht (22-24); die SELENA-Gruppe stellte jedoch einen leichten Anstieg des Risikos fest, leichte/mittelschwere, aber keine schweren Schübe zu entwickeln (25).

In Anbetracht der zunehmenden Zahl von Frauen mit systemischem Lupus erythematodes, die postmenopausal werden, des früheren Alters des Beginns der Menopause und der damit verbundenen Komorbidität; Unser Ziel ist es, die Auswirkungen der Hormontherapie auf die Krankheitsaktivität, menopausale Symptome, die Knochenmineraldichte, das Lipidprofil und die mammografische Brustdichte bei peri-/postmenopausalen Frauen mit systemischem Lupus erythematodes zu bewerten.

Wir sind der Ansicht, dass diese Studie dazu beitragen wird, die Vorteile und Hauptnebenwirkungen zu identifizieren, die mit der Hormonersatztherapie bei peri-/postmenopausalen Frauen mit SLE verbunden sind, und ihre Wirksamkeit in diesem unbekannten Bereich zu bestimmen.

Frühere ähnliche Studien Nur wenige Studien haben den Einfluss einer Hormonersatztherapie auf die Aktivität von SLE untersucht. Ardenet al. (22) führten eine retrospektive Studie mit 60 postmenopausalen Frauen mit SLE durch, darunter 30 weibliche Anwenderinnen und 30 weibliche Nicht-Anwenderinnen einer HRT. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 12 Monate. Es gab keinen signifikanten Unterschied bei irgendeinem gemessenen Parameter, einschließlich der Lupus-Aktivität. Sie kamen zu dem Schluss, dass die HRT gut verträglich und sicher zu sein scheint. Kreidstein et al. verglichen in einer Fall-Kontroll-Studie (23) die Inzidenz von Lupus-Schüben bei 16 Lupus-Patienten, die HRT erhielten, und 32 Kontrollen. Nach 12-monatiger Nachbeobachtung kamen die Autoren zu dem Schluss, dass die Anwendung einer HRT bei postmenopausalen Frauen mit SLE die Rate von Lupus-Schüben nicht zu erhöhen scheint.

Mok et al. verglichen die Häufigkeit und Schwere von Schüben bei 11 Patienten, die eine HRT erhielten, mit 23 Patienten, die dies nicht taten. Bei Patienten, die eine HRT über einen medianen Nachbeobachtungszeitraum von 35 Monaten erhielten, konnte keine signifikante Zunahme der Häufigkeit oder des Ausmaßes der Schübe nachgewiesen werden (24).

Obwohl Östrogene bei SLE-Patienten vermieden wurden, wurde kürzlich in Betracht gezogen, dass die Sicherheit von Östrogenen bei Lupus ungelöst ist. Die U.S. National Institutes of Health haben finanziert, was als erste klinische Studie zur Sicherheit von Östrogenen bei Frauen mit SLE-SELENA (Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment) gilt. Diese klinische Studie wird in 5 Rheumatologiezentren in den USA durchgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass "die Ergebnisse der Studie wissenschaftliche Beweise liefern werden, um die Entscheidungen der Ärzte über die Sicherheit der Verabreichung oraler Kontrazeptiva und der Hormonersatztherapie (HET) für Frauen mit SLE zu unterstützen" (21,25).

Hypothese Die Hormontherapie erhöht nicht das Risiko einer Exazerbation der Lupus-Aktivität, und sie ist wirksam zur Linderung von Wechseljahrsbeschwerden und verbessert die Knochenmineraldichte.

Design und Methodik Design: Doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte klinische Studie.

Patienten: Einhundertsechs peri-/postmenopausale Frauen mit einer SLE-Diagnose gemäß den Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (31) werden regelmäßig nachbeobachtet, Baseline, 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 , 21 und 24 Monate, um die SLE-Aktivität sowie die Wirksamkeit, Sicherheit und Akzeptanz der Hormonersatztherapie zu beurteilen.

Ziele

1. Bestimmung der Wirkung einer Hormonersatztherapie auf die Krankheitsaktivität bei peri-/postmenopausalen Frauen mit systemischem Lupus erythematodes.
2. Bestimmen Sie die Wirkung einer Hormonersatztherapie bei der Linderung von Wechseljahrsbeschwerden und auf die Knochenmineraldichte bei peri-/postmenopausalen Frauen mit systemischem Lupus erythematodes.
3. Bestimmen Sie die Wirkung einer Hormonersatztherapie auf das Lipidprofil und die mammographische Parenchymdichte bei peri-/postmenopausalen Frauen mit systemischem Lupus erythematodes.
4. Bestimmen Sie die Inzidenzrate schwerer Nebenwirkungen der Hormonersatztherapie bei Frauen in der Peri-/Postmenopause mit systemischem Lupus erythematodes.

Zielparameter.

Lupus-Aktivität:

Zur Messung der Lupusaktivität verwenden wir einen validierten Krankheitsaktivitätsindex, den Systemic Lupus Erythematodes Disease Activity Index (SLEDAI) (26). Das primäre Ergebnis ist die globale Krankheitsaktivität während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums, geschätzt als Fläche unter der SLEDAI-Kurve (SLEDAI-AUC). Sekundäre Ergebnisse sind die Inzidenz von Lupus-Schüben, die Zeit bis zum ersten Schub, Änderungen der SLEDAI-Werte gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Nachsorgetermin und die maximale Krankheitsaktivität. Lupus-Schübe und schwere Schübe sind definiert als ein Anstieg des SLEDAI um 3 oder mehr bzw. 12 oder mehr Punkte gegenüber dem vorherigen Besuch (27). Die Daten werden auch unter Verwendung einer neuen Version des SLEDAI (SLEDAI-2K) (28) und eines modifizierten SLEDAI (SLEDAIm) analysiert, der Mikrohämaturie und Pyurie ausschließt, da sie mit der Behandlung in Verbindung gebracht werden können. Wir erfassen auch Lupusbehandlungen, Krankenhausaufenthalte, Thrombosen und Todesfälle.

Symptome der Menopause:

Menopausale Symptome und Depressionen werden durch ein persönliches Interview unter Verwendung des Greene Climacteric Scale-Fragebogens (29) und des Beck's Depression Inventory (30) bewertet. Die Greene Climacteric Scale wird zu Studienbeginn und das Beck's Depression Inventory zu Studienbeginn, 6, 12 und 24 Behandlungsmonaten verabreicht.

Knochenmineraldichte:

Die Densitometrie der Lendenwirbelsäule und der Hüfte wird zu Studienbeginn, nach 12 und 24 Monaten mit Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie durchgeführt. Darüber hinaus werden Blut- und Urinproben zur Messung biochemischer Marker des Knochenumsatzes zu Studienbeginn sowie nach 6, 12 und 24 Monaten entnommen.

Andere Messungen:

Blutproben werden für Östradiol zu Studienbeginn, 1, 2, 3, 6 und 15 Monaten entnommen; Lipidprofil zu Studienbeginn, 9 und 21 Monate; Gerinnungstests zu Studienbeginn, 1 und 3 Monate; zervikale zytologische Untersuchungen zu Studienbeginn, 12 und 24 Monate; Mammographie zu Studienbeginn und beim letzten Studienbesuch bei allen Patientinnen, die > 12 Monate Follow-up abschließen würden.

Kriterien für die Auswahl der Probanden Die Patienten werden von der Lupus-Klinik des Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutricion Salvador Zubiran ausgewählt. Geeignete Patienten werden von einem Forschungsassistenten identifiziert, wenn sie ihre klinischen Termine als ambulante Patienten wahrnehmen, und werden zur Teilnahme an der Studie eingeladen.

Einschlusskriterien: (Berechtigte Frauen sind diejenigen, die zwei der folgenden Kriterien erfüllen)

1. Amenorrhoe von 6 Monaten oder mehr.
2. Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons von 30 IE/l oder mehr.
3. Symptome der Menopause.
4. Alter 48 Jahre oder älter.

Ausschlusskriterien:

1. Frauen älter als 65 Jahre.
2. Schwere Lupus-Aktivität zu Studienbeginn (SLEDAI-Score, mehr als 30).
3. Verwendung von Östrogenen innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening-Besuch.
4. Serumkreatinin von 2,0 mg/dL oder mehr.
5. Hypertriglyzeridämie 500 mg/dl oder mehr.
6. Stoffwechselerkrankungen der Knochen.
7. Leber erkrankung.
8. Unbehandelte Hyperthyreose.
9. Kürzliche Thrombose.
10. Malignität.
11. Endometriumhyperplasie.
12. Nicht diagnostizierte Uterusblutungen oder zervikale Dysplasie

Verwendung von Krankenhausunterlagen:

Krankenhausakten werden benötigt, um die Patienteninformationen in Bezug auf das Datum des Eintritts in das Krankenhaus, erste Kriterien, 4 Kriterien, chronische Schäden, soziodemografische Informationen usw. zu vervollständigen, nicht für Lupus-Aktivität oder Nebenwirkungen der Hormontherapie, die dies tun werden prospektiv erhoben werden. Die Verwendung von Krankenakten wurde von den zuständigen Krankenhausbehörden genehmigt. Diese Genehmigung ist im Genehmigungsformular der Ethikkommission enthalten.

Probandenzuordnung Patienten, die die Auswahlkriterien erfüllen, werden nach dem Zufallsprinzip einer Hormontherapie oder einem Placebo zugeteilt, wobei eine computergenerierte Randomisierungsliste verwendet wird. Die Patienten werden den Zufallszahlen entsprechend ihres Eintritts in die Studie zugeteilt, nachdem sie über die Studie informiert wurden und das Aufnahmeformular unterschrieben haben. Die Vergabe erfolgt durch einen wissenschaftlichen Mitarbeiter.

Beschreibung der zu untersuchenden Medikamente

1. Konjugierte Pferdeöstrogene 0,625 mg/Tag plus 5 mg/Tag Medroxyprogesteronacetat p.o. für die ersten 10 Tage pro Monat (Premarin bzw. Cycrin, Laboratorios Wyeth).
2. Biologisch inertes Placebo, das in Aussehen und Packungsgröße mit dem aktiven Regime identisch ist.
3. Alle Frauen erhalten eine tägliche Ergänzung von 1200 mg Calciumcarbonat und 800 IE Vitamin D (Caltratate D, Laboratorios Whitehall-Robbins).

Aufnahmeverfahren

Ablauf der Patientenrekrutierung:

Alle SLE-Patienten werden von der Lupus-Klinik identifiziert. Wenn die Patientin der Teilnahme zustimmen würde, wird sie gebeten, die Einverständniserklärung zu unterschreiben, und ihr wird von der wissenschaftlichen Mitarbeiterin eine Studiennummer zugewiesen.

Nachsorgeverfahren Alle Patienten werden standardisiert zu den gleichen Terminen (± 7 Tage) von zwei unabhängigen Spezialisten untersucht: einem Rheumatologen und einem Spezialisten für reproduktive Gesundheit. Beide Bewertungen werden zu Studienbeginn, 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 und 24 Monaten durchgeführt.

Rheuma-Bewertung:

Jeder Patient wird bei der Aufnahme und bei jedem Folgebesuch von einem Rheumatologen untersucht. Die folgenden Variablen werden ausgewertet.

1. - Allgemeine Informationen: (basale Auswertung). Für jeden Patienten, der in die Studie aufgenommen wird, wird ein standardisiertes Teilnahmeformular ausgefüllt.
2. - Lupus-Aktivität: (bei jedem Besuch) Diese wird anhand des SLEDAI (26), einem weit verbreiteten und validierten Lupus-Aktivitätsindex, bewertet. Zwischen den beiden beteiligten Rheumatologen wird eine Schulung zur Verwendung aller Indizes durchgeführt, um eine Einigung über ihre Verwendung zu erzielen und die Variabilität zwischen den Beobachtern zu verringern.
3. - Medikamente: (jeder Besuch) Die Einnahme von Medikamenten wird aufgezeichnet, sowohl als kontinuierliche (Dosis) als auch binäre (ja/nein) Skala. Folgende Medikamente werden erfasst: Steroide, Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Cyclophosphamid und Chloroquin. Nichtsteroidale Antirheumatika werden nur als Binärskala erfasst.

Bewertung der Studienbehandlung:

Nach Abschluss der rheumatischen Untersuchung wird jeder Patient von einem Spezialisten für Reproduktionsbiologie, der für die zugewiesene Behandlung entblindet ist, über das Auftreten von Symptomen seit dem vorherigen Besuch befragt. Dazu wird ein standardisierter Fragebogen verwendet. Darüber hinaus führt der Prüfarzt eine gynäkologische körperliche Untersuchung durch und bewertet die Einhaltung der Behandlung.

Das Apothekenpersonal wird die Studienmedikation gemäß der Randomisierungsliste ausgeben.

Frauen, die nicht zu den geplanten Besuchen kommen, werden von der Sozialarbeiterin kontaktiert und bei Bedarf zu Hause besucht.

Kriterien für vorzeitigen Studienabbruch:

Ein Patient wird aus der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien vorliegt:

1. Entwicklung einer schweren Lupusaktivität (SLEDAI > 30).
2. Entwicklung einer mutmaßlichen Komplikation der Hormontherapie (Thrombose, Cholestase usw.).
3. Entwicklung von anderen schweren Komplikationen, die weder auf SLE noch auf eine Hormontherapie zurückzuführen sind.
4. Benötigen Sie eine längere Immobilisierung. Die Entscheidung wird nach einer Sondersitzung der Studienärzte getroffen. Es ist eine Vereinbarung zwischen mindestens einem Arzt aus jeder der beteiligten Abteilungen (Rheumatologie und Reproduktionsbiologie) erforderlich.

Datenverwaltung Sowohl in der Reproduktionsklinik als auch in der Lupus-Klinik wird für jeden Patienten ein Anmeldeformular (Original und Kopie) ausgefüllt. Bei Nachsorgeuntersuchungen werden für jeden Patienten in beiden Kliniken standardisierte Formulare (Original und Kopie) ausgefüllt. Die Informationen dieser Formulare werden (doppelter Eintrag) in eine Hauptverarbeitungsdatei eingetragen, die einmal wöchentlich aktualisiert wird. Alle Papierformulare werden in speziellen verschlossenen Schränken aufbewahrt. Studienprüfer sind die einzigen Personen, die Zugang zu diesen Informationen haben, um absolute Vertraulichkeit zu wahren.

Datenanalyse Die abschließende Analyse wird nach Abschluss der 24-monatigen Nachbeobachtung in allen Probanden durchgeführt.

Population für die Analyse:

Alle Patienten, die in die Studie aufgenommen werden, werden in die Analyse eingeschlossen. Der Analysezeitraum erstreckt sich von der Basalauswertung bis zum Besuch des letzten Patienten oder bis zum Ende der Studie.

Statistische Analyse:

Die Lupus-Krankheitsaktivität wird durch Vergleiche der Lupus-Aktivität zwischen den Gruppen analysiert, gemessen anhand der SLEDAI-AUC, des maximalen SLEDAI und der Änderung des SLEDAI-Scores gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Nachsorgebesuch. Die Analyse der Inzidenz von Schüben wird auf Inzidenzdichteraten basieren, mit Patientenjahren der Nachbeobachtung als Nenner und mit relativem Risiko und 95-Prozent-Konfidenzintervallen als Maß für die Assoziation. Für jeden Patienten wird die Zeit vom Ausgangswert bis zum ersten Schub, Abbruch der Studie, Ende der Nachbeobachtung oder Tod berechnet, je nachdem, was zuerst eintritt. Die Wahrscheinlichkeit von Schüben während der gesamten Studie wird mithilfe von Sterbetafelanalysen und dem Log-Rank-Test berechnet.

Klimakterische Symptome werden als Mittelwert des Green-Skalenwerts zu Studienbeginn und bei jedem Folgebesuch zwischen Gruppen und innerhalb der Gruppe analysiert. Die Knochenmineraldichte wird als Mittelwert zu Studienbeginn, nach 12 und 24 Monaten, zwischen den Gruppen und innerhalb der Gruppe analysiert.

Die Sicherheit und Akzeptanz der Hormontherapie wird anhand des Anteils der Patientinnen in jeder Gruppe, die Nebenwirkungen entwickeln, sowie der Zahl der Studienabbrecher während der Nachbeobachtungszeit analysiert.

Kontinuierliche Variablen werden mit dem Student-t-Test und kategoriale Variablen mit dem Chi-Quadrat- oder Fisher-Exakt-Test verglichen. Gruppeninterne Vergleiche wurden unter Verwendung des Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests durchgeführt. P-Werte sind zweiseitig. Alle Analysen werden nach der Intention-to-treat-Methode durchgeführt.

Sicherheitsüberwachungsausschuss: Ein unabhängiger Sicherheitsüberwachungsausschuss bestehend aus 2 Rheumatologen, 1 Epidemiologen/Biostatistiker und 2 Endokrinologen, die nicht als Prüfer teilnehmen, wird eingerichtet. Das Komitee trifft sich alle 12 Monate oder jederzeit, wenn ein ungewöhnliches Problem auftritt, um alle inakzeptablen Ereignisse, wie sie von den Prüfärzten während der Planungsphase definiert wurden, zu überprüfen und festzustellen, ob sie auf die untersuchte Behandlung zurückzuführen sind. Die Studie wird vom Sicherheitsüberwachungsausschuss abgebrochen, wenn die Anzahl der inakzeptablen Ereignisse das Abbruchkriterium erreicht. Das Komitee überprüft auch die Zwischenanalyse und ist befugt, die Studie abzubrechen, wenn ein signifikanter Unterschied (P < 0,01) festgestellt wurde.

Fehlende Beobachtungen: Wir werden versuchen, keine Daten zu verpassen, da diese Studie jedoch mehrere Variablen umfasst, wird erwartet, dass einige von ihnen fehlen werden. Wir gehen davon aus, dass der Prozentsatz fehlender Beobachtungen aufgrund des prospektiven Charakters der Studie gering und zufällig sein wird. Wie auch immer, wir werden uns von einem Statistiker beraten lassen, wie wir das Problem am besten lösen können

Vorläufige (Zwischen-)Analyse:

Da wir davon ausgehen, dass wir nicht genug Patienten haben werden, um einen signifikanten Behandlungsunterschied früher zu erkennen, wird eine mittelfristige vorläufige Analyse nach 18 Monaten durchgeführt. Das Ziel dieser Analyse ist es zu bewerten, ob es einen wichtigen Unterschied zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf Krankheitsaktivität oder Nebenwirkungen gibt. Wenn die Haupthypothese der Studie zufriedenstellend beantwortet werden könnte oder eine unerwartet höhere Anzahl von thrombotischen Ereignissen in der Hormontherapiegruppe vorliegen würde, wird die Studie beendet. Als Stoppregel wurde ein zweiseitiges Signifikanzniveau für die SLE-Aktivität P < 0,01 oder das Vorhandensein von > 3 thrombotischen Ereignissen in der Hormontherapiegruppe festgelegt. Wenn in der Zwischenanalyse ein P-Wert zwischen 0,01 und 0,05 festgestellt wurde, wird 9 Monate später eine zweite Analyse mit einer identischen Stoppregel für SLE-Aktivität und Thrombose durchgeführt.

Die vorläufige Analyse wird von Mitarbeitern der Clinical Epidemiology Unit an unserem Institut durchgeführt, die für die Codierung der Gruppen blind sind. Die Ergebnisse werden von den Mitgliedern des Sicherheitsüberwachungsausschusses überprüft. Das Ergebnis wird der Forschungsgruppe nicht mitgeteilt, es sei denn, es läge eine Indikation zum Abbruch der Studie vor.

Die abschließende Analyse wird nach Abschluss der 12-monatigen Nachbeobachtung aller Probanden durchgeführt.

Anzahl der Probanden und statistische Aussagekraft

Probengröße:

Unter der Annahme eines mittleren (+SD) SLEDAI-Basiswerts von 5,43 ± 5,04 (27) schätzen wir, dass die geplante Stichprobengröße eine 80-prozentige Chance bieten würde, einen Unterschied im SLEDAI von 3 Punkten oder mehr (auf einer Skala von 0 bis 105, wobei höhere Werte einen größeren Schweregrad anzeigen) bei einem Signifikanzniveau von 0,05 zu erkennen . Unter Berücksichtigung eines Nachsorgeverlusts von 20 Prozent betrug die geplante Stichprobengröße 54 Patienten pro Gruppe.

Überwachung des Studienfortschritts:

Unter allen Studienteilnehmern findet ein monatliches Treffen statt, um den Ablauf der Studie zu bewerten, Probleme zu lösen, Zwischenergebnisse zu bewerten und Vereinbarungen zu treffen. Entscheidungen, die zu Beginn der Studie nicht vorgesehen waren, werden in diesen Sitzungen getroffen. Über jede dieser Sitzungen wird ein Protokoll geführt, das im Forschungsbuch abgelegt wird.

Projektdauer (Tabelle 1)

Tabelle 1.- Zeitplan der Studie

Aktivitäten Monate 1-4 5-8 9-12 13-16 17-18 19-22 23-26 27-30 31- 36 Studienformen ** Trainingsphase ** Labororganisation ** Monatliche Treffen **** *** * **** **** **** **** **** **** *** Patientenaufnahme 1-14 15-42 43-70 71-98 99-106 Patientennachsorge 1 -14 1-42 15-70 43-98 71-106 99-106 Ende der Patientenstudie 1-14 15-42 43-70 71-98 99-106 Studienanalyse *** Manuskripterstellung *** Studienende ** *

3.4 Projektmanagement

Die allgemeine Koordination, Überwachung und Analyse der Studie liegt in der Verantwortung des Studienleiters. Die Mittelverwaltung erfolgt im Institutssekretariat für Forschungsprojekte. Alle Veröffentlichungen, die sich aus der vorliegenden Untersuchung ergeben, werden gemäß den festgelegten Vorschriften durchgeführt, wobei die erhaltene Unterstützung anerkannt wird.

Verbindungen zu anderen Projekten N.A.

Hauptprobleme erwartet

1. Treffen Sie die Fächernummer der Studie. Das ist das Hauptproblem, dem wir gegenüberstehen. Obwohl wir rund 1900 SLE-Patienten regelmäßig verfolgen, bleibt es schwer, 106 peri-/postmenopausale Frauen zu finden, die nach Überprüfung der Einschluss-/Ausschlusskriterien einer Teilnahme an der Studie zustimmen würden. Allerdings kommen jedes Jahr etwa 200 neue SLE-Patienten an unser Institut. Wir gehen davon aus, dass wir die für die Durchführung der Studie erforderliche Anzahl erreichen. Wenn wir feststellen, dass wir eine geringe Anzahl hatten, werden wir Lupuspatienten aus anderen Institutionen zur Teilnahme einladen.
2. Wir glauben nicht, dass wir Probleme haben könnten, weder mit der Beurteilung durch die Rheumatologie noch durch die Reproduktionsklinik.

Erwartete Ergebnisse der Studie

Die erwarteten Ergebnisse dieser Studie werden Licht auf mehrere unbeantwortete Fragen werfen:

1. - Wir können feststellen, ob eine postmenopausale Hormontherapie die SLE-Aktivität beeinflusst.
2. - Wir werden in der Lage sein, die Wirkung einer Hormonersatztherapie auf klimakterische Symptome und die Knochenmineraldichte bei peri-/postmenopausalen Frauen mit SLE zu bestimmen.
3. - Wir werden in der Lage sein, die Inzidenzrate von Nebenwirkungen und das Nutzen-Risiko-Profil einer Hormonersatztherapie bei peri-/postmenopausalen Frauen mit SLE zu bestimmen.
4. Wir erwarten, unsere Ergebnisse in erstklassigen Fachzeitschriften zu veröffentlichen.

3.8 Referenzen.

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Unterstützt vom Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología de México (CONACYT) (Grant 3367P-M).

Die Hormontherapie und das Kalzium werden jeweils von Wyeth México und Whitehall-Robbins bereitgestellt; Keines der Unternehmen beteiligt sich am Studiendesign, der Erfassung und Analyse der Daten oder dem Schreiben des Manuskripts.

Computereinrichtungen des Instituts für Reproduktionsbiologie dienen der Durchführung der Studie.

Verwaltungsangestellte, medizinische Hilfskräfte und Krankenschwestern in den Kliniken für Rheumatologie und reproduktive Gesundheit werden die Studie ohne zusätzliche Bezahlung umfassend unterstützen.

Vergütungen oder Überstundenvergütungen für Studienleiter und wissenschaftliche Mitarbeiter sind nicht möglich.

Medizinische Kosten für Nebenwirkungen, die im Rahmen der Studie aufgetreten sind, werden vom Institut übernommen.