A hormonpótló terápia hatása a lupusz aktivitásra

Háttér A szisztémás lupusz eritematózus (SLE) egy ismeretlen eredetű autoimmun betegség. Az SLE patogenezisében fontosnak tartott kockázati tényezők közé tartoznak a genetikai, környezeti és hormonális tényezők (1). Szilárd bizonyítékok arra utalnak, hogy a nemi szteroid hormonok szerepet játszanak az SLE és más autoimmun betegségek patogenezisében emberekben. A női nemet tekintik az SLE kialakulásának legerősebb kockázati tényezőjének (2), amelynek előfordulása a szaporodási években 8-szor magasabb a nőknél, mint a férfiaknál. Ez a különbség az SLE kialakulására való hajlamban erősen utal a nemi hormonok hatására. Kimutattuk, hogy szignifikánsan megnövekedett az SLE kialakulásának kockázata az ösztrogénpótló kezelésben részesülő posztmenopauzás nők körében, összehasonlítva azokkal a posztmenopauzás nőkkel, akik nem szedtek ilyen hormonokat; ez a megnövekedett kockázat közvetlenül összefüggött az ilyen terápia alkalmazásának hosszával (3). A lupus fellángolását jelentős nemi hormonváltozások időszakában jelentettek, mint például a pubertás, a menstruáció, a terhesség és a szülés után (4-7). Az ösztrogének abnormális metabolizmusa a 16-alfa-hidroxiösztron túlzott termelését eredményezi mindkét nemű SLE-ben szenvedő betegeknél (8), és alacsony plazma androgénszintekről számoltak be aktív és nyugalmi betegségben szenvedő nőknél (9, 10). Az SLE és a Klinefelter-szindróma között összefüggést javasoltak (11). Ösztrogénreceptorokat találtak az OKT8-pozitív limfocitákon (12).

Az SLE állatmodelljein végzett vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a nemi hormonok szerepet játszanak az SLE kialakulásában és lefolyásában. Az NZB/W F1 hibrid egereken végzett vizsgálatok alátámasztják a női hormonok szerepét az autoantitest-termelés modulálásában, a vesebetegség kialakulásában és a halálozásban (13). A nőstény NZB/W F1 egerek autoantitest-titerei magasabbak, és több hónappal korábban pusztulnak el, mint a hímek. Az androgén kezelés javítja a túlélést, csökkenti az immunkomplex lerakódásokat és a vesebetegség kialakulását NZB/W F1 nőstényeknél (14). Az NZB/W F1 hímek pubertás előtti kasztrálása és exogén ösztrogén beadása a lupus női mintáját okozza (15).

Általában ezek a tanulmányok következetesen a nemi hormonok és az immunrendszer közötti kölcsönhatásra utalnak.

Intézetünkben több mint 1900 SLE-s beteget követnek rendszeresen; 95 százalékuk nő, és körülbelül 20 százalékuk posztmenopauzás. Ezek a számok azt tükrözik, hogy egyre több a lupuszban szenvedő nők száma, akik elérik a posztmenopauzális stádiumot, mivel hajlamosak a korai vagy korai menopauza kialakulására, valamint prognózisuk és túlélési arányuk rendkívüli javulása miatt. (16,2).

A menopauza magában hordozza a vazomotoros és egyéb tünetek kialakulásának kockázatát, valamint krónikus betegségeket, pl. csontritkulás. A vazomotoros és urogenitális tünetek leghatékonyabb kezelését az ösztrogénekkel önmagában vagy progesztinekkel kombinálva végzett hormonterápia jelenti. A jelenlegi irányelvek hormonterápiát javasolnak, a legalacsonyabb hatásos dózisban és a szükséges legrövidebb ideig (17).

Az exogén ösztrogének kockázata a szisztémás lupus erythematosus kialakulásában és a betegség aktivitásában ellentmondásos. Az orális fogamzásgátlót (18) vagy a menopauza idején hormonterápiát használó nők esetében nagyobb a szisztémás lupus erythematosus kialakulásának kockázata, mint a nem használóknál (3, 19). Míg a kombinált orális fogamzásgátlót szedő nőknél a fellángolások magas arányáról számoltak be (6), a közelmúltban mi és az Ösztrogén biztonságossága Lupus Erythematosusban Nemzeti Értékelés (SELENA) csoportjának kutatói kimutatták, hogy az ösztrogéntartalmú orális fogamzásgátlók nem növelték a tevékenység súlyosbodásának kockázata (20,21). A hormonterápia biztonságos volt, jól tolerálható, és nem növelte a lupus fellángolásának kockázatát a megfigyeléses vizsgálatokban (22-24); a SELENA-csoport azonban enyhe/közepes, de nem súlyos fellángolások kialakulásának kockázatának enyhe növekedését észlelte (25).

Figyelembe véve a posztmenopauzás szisztémás lupus erythematosusban szenvedő nők növekvő számát, a menopauza korai kezdetét és a társuló betegségeket; Célunk, hogy értékeljük a hormonterápia hatását a betegség aktivitására, a menopauzális tünetekre, a csont ásványianyag-sűrűségére, a lipidprofilra és a mammográfiás emlősűrűségre szisztémás lupus erythematosusban szenvedő peri/postmenopauzális nőknél.

Úgy gondoljuk, hogy ez a tanulmány segít azonosítani a hormonpótló terápiával kapcsolatos előnyöket és jelentős mellékhatásokat SLE-ben szenvedő peri/postmenopauzális nőknél, és meghatározni ezek hatékonyságát ezen az ismeretlen területen.

Korábbi hasonló vizsgálatok Kevés tanulmány tárta fel a hormonpótló terápia hatását az SLE aktivitására. Arden et al. (22) retrospektív vizsgálatot végzett 60 posztmenopauzás SLE-s nő bevonásával, köztük 30 női kezelést használó és 30 női, aki nem használ HRT-t. Az átlagos követési idő 12 hónap volt. Nem volt szignifikáns különbség a mért paraméterekben, beleértve a lupus aktivitást sem. Arra a következtetésre jutottak, hogy a HRT jól tolerálható és biztonságos. Kreidstein és munkatársai egy eset-kontroll vizsgálatban (23) összehasonlították a lupusz fellángolások előfordulását 16 HRT-ben részesülő lupusz beteg és 32 kontrollcsoport között. 12 hónapos követés után a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a HRT alkalmazása posztmenopauzás SLE-s nőknél nem növeli a lupus fellángolásának gyakoriságát.

Mok és munkatársai összehasonlították a fellángolások gyakoriságát és súlyosságát 11 HRT-ben részesülő betegnél 23 olyan beteggel, akik nem kaptak. Nem volt kimutatható szignifikáns növekedés a fellángolások gyakoriságában vagy mértékében azoknál a betegeknél, akik HRT-t kaptak a medián 35 hónapos követési időszak alatt (24).

Bár az ösztrogéneket elkerülték az SLE-s betegekben, az utóbbi időben úgy vélték, hogy az ösztrogének biztonságossága lupusban nem megoldott. Az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézete finanszírozta az SLE-SELENA-ban szenvedő nők ösztrogének biztonságosságára vonatkozó első klinikai vizsgálatot (Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment). Ezt a klinikai vizsgálatot az Egyesült Államok 5 reumatológiai központjában fogják lefolytatni. Úgy vélik, hogy "a vizsgálat eredményei tudományos bizonyítékot szolgáltatnak az orvosok döntéseinek alátámasztására az SLE-ben szenvedő nők orális fogamzásgátlói és hormonpótló terápia (HRT) biztonságosságáról" (21,25).

Hipotézis A hormonterápia nem növeli a lupus aktivitás súlyosbodásának kockázatát, hatékonyan enyhíti a menopauza tüneteit és javítja a csont ásványianyag-sűrűségét.

Tervezés és módszertan Tervezés: Kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat.

Betegek: Százhat peri/posztmenopauzás nőt, akiknél SLE-s diagnózist diagnosztizáltak az American College of Rheumatology osztályozási kritériumai szerint (31), rendszeresen ellenőrizni fogják, kiindulási,1,2,3,6,9,12,15,18 21 és 24 hónap, hogy értékeljék az SLE aktivitást, valamint a hormonpótló terápia hatékonyságát, biztonságosságát és elfogadhatóságát.

Célok

1. Határozza meg a hormonpótló terápia hatását a betegség aktivitására szisztémás lupus erythematosusban szenvedő peri/posztmenopauzás nőknél.
2. Határozza meg a hormonpótló terápia hatását a menopauza tüneteinek enyhítésére és a csont ásványianyag-sűrűségére szisztémás lupus erythematosusban szenvedő peri/postmenopauzás nőknél.
3. Határozza meg a hormonpótló terápia hatását a lipidprofilra, a mammográfiás parenchyma sűrűségére szisztémás lupus erythematosusban szenvedő peri/postmenopauzás nőknél.
4. Határozza meg a hormonpótló terápia fő mellékhatásainak előfordulási arányát a peri/posztmenopauzás nőknél, akik szisztémás lupus erythematosusban szenvednek.

Eredményintézkedések.

Lupus aktivitás:

A lupus aktivitás mérésére validált betegségaktivitási indexet, a szisztémás lupusz eritematózus betegség aktivitási indexét (SLEDAI) fogjuk használni (26). Az elsődleges eredmény a globális betegségaktivitás lesz a követési időszakban, a SLEDAI-görbe alatti területként (SLEDAI-AUC) becsülve. A másodlagos kimenetel a lupus fellángolások gyakorisága, az első fellángoláshoz eltelt idő, a SLEDAI-értékek változása a kiindulási értékhez képest minden egyes utánkövetési vizit alkalmával és a betegség maximális aktivitása. A lupus fellángolása és súlyos fellángolása a SLEDAI 3 vagy több, illetve 12 vagy több ponttal történő növekedése az előző látogatáshoz képest (27). Az adatokat a SLEDAI új verziójának (SLEDAI-2K) (28) és egy módosított SLEDAI-nak (SLEDAIm) is elemezni fogják, amely kizárja a mikrohematuria és a pyuria kialakulását, mivel ezek összefüggésbe hozhatók a kezeléssel. A lupus kezelését, a kórházi kezeléseket, a trombózisokat és a haláleseteket is rögzítjük.

Menopauza tünetei:

A menopauza tüneteit és a depressziót személyes interjún keresztül értékelik a Greene Climacteric Scale kérdőív (29) és a Beck-féle depresszió leltár (30) felhasználásával. A Greene Climacteric Scale-t a kiinduláskor, a Beck-féle Depresszió-leltárt pedig az alapvonalon, a kezelés 6., 12. és 24. hónapja után adják be.

Csontsűrűség:

Az ágyéki gerinc és a csípő denzitometriáját a kiinduláskor, 12 és 24 hónapos korban végzik el kettős energiájú röntgenabszorpciós méréssel. Ezenkívül a csontforgalom biokémiai markereinek mérésére vér- és vizeletmintákat vesznek az alapvonalon, 6, 12 és 24 hónap múlva.

Egyéb mérések:

Vérmintákat vesznek az ösztradiol kimutatására a kiindulási, 1, 2, 3, 6 és 15 hónapos idő után; lipidprofil kiinduláskor, 9 és 21 hónapos korban; véralvadási tesztek a kiinduláskor, 1 és 3 hónap; méhnyak citológiai vizsgálatok kiinduláskor, 12 és 24 hónapos korban; mammográfiás vizsgálat a kiinduláskor és az utolsó vizsgálati vizit alkalmával minden olyan betegnél, aki több mint 12 hónapos követést végezne.

A tantárgyak kiválasztásának kritériumai A betegeket az Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutricion Salvador Zubiran lupus klinikájáról választják ki. A jogosult betegeket egy kutatási asszisztens azonosítja, amikor járóbetegként vesznek részt klinikai találkozójukon, és meghívják őket a vizsgálatban való részvételre.

Bevételi kritériumok: (A jogosult nők azok, akik megfelelnek az alábbi kritériumok közül bármelyiknek)

1. 6 hónapos vagy hosszabb amenorrhoea.
2. A szérum tüszőstimuláló hormon szintje 30 NE/L vagy több.
3. Menopauza tünetei.
4. 48 éves vagy idősebb.

Kizárási kritériumok:

1. 65 évnél idősebb nők.
2. Súlyos lupus aktivitás a kiinduláskor (SLEDAI pontszám, több mint 30).
3. Ösztrogének alkalmazása a szűrővizsgálatot követő 3 hónapon belül.
4. A szérum kreatininszintje 2,0 mg/dl vagy több.
5. Hipertrigliceridémia 500 mg/dl vagy több.
6. Metabolikus csontbetegségek.
7. Májbetegség.
8. Kezeletlen hyperthyreosis.
9. Legutóbbi trombózis.
10. Rosszindulatú daganat.
11. Endometrium hiperplázia.
12. Nem diagnosztizált méhvérzés vagy méhnyak diszplázia

A kórházi nyilvántartások felhasználása:

A kórházi nyilvántartásokra azért lesz szükség, hogy kiegészítsék a betegek információit a kórházba való belépés dátumával, az első kritériumokkal, a 4 kritériummal, a krónikus károsodással, a szociodemográfiai információkkal stb. jövőre be kell gyűjteni. Az orvosi feljegyzések felhasználását a megfelelő kórházi hatóságok engedélyezték. Ez a felhatalmazás implicit módon benne van az etikai bizottság jóváhagyási űrlapjában.

Alanyok elosztása A kiválasztási kritériumoknak megfelelő betegeket véletlenszerűen besorolják hormonterápiára vagy placebóra, számítógép által generált randomizációs lista segítségével. A betegek a vizsgálatba való belépésük szerint véletlenszerű számokba kerülnek, miután a vizsgálatról tájékoztatták őket, és aláírták az elfogadólapot. Az elosztást egy kutatási asszisztens végzi.

A vizsgálandó gyógyszerek leírása

1. Konjugált lóösztrogének 0,625 mg/nap plusz 5 mg/nap medroxiprogeszteron-acetát p.o. havonta az első 10 napon (Premarin és Cycrin, Laboratorios Wyeth).
2. Biológiailag inert placebo megjelenésében és csomagolási méretében megegyezik az aktív adagolással.
3. Minden nő napi 1200 mg kalcium-karbonátot és 800 NE D-vitamint (kaltrát D, Laboratorios Whitehall-Robbins) kap.

Felvételi eljárás

Betegfelvételi eljárás:

Minden SLE-beteget azonosítanak a lupus klinikán. Ha a páciens elfogadja a részvételt, felkérik a beleegyező nyilatkozat aláírására, és a kutatási asszisztens kijelöl egy vizsgálati számot.

Nyomon követési eljárás Minden beteget szabványos módon, azonos időpontokban (± 7 nap) értékel ki két független szakorvos: egy reumatológus és egy reproduktív egészségügyi szakember. Mindkét értékelést az alaphelyzetben, 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 és 24 hónap múlva végzik el.

Reumás értékelés:

Minden egyes beteget a belépéskor és minden utóellenőrzési látogatáskor reumatológus értékel. A következő változók kerülnek kiértékelésre.

1. - Általános információk: (alapértékelés). Minden vizsgálatba belépő beteg egy szabványosított jelentkezési lapot tölt ki.
2. - Lupus aktivitás: (minden látogatás) Ezt a SLEDAI (26) segítségével értékeljük, amely egy széles körben használt és validált lupus aktivitási index. Mindkét részt vevő reumatológus képzést tart az összes index használatára, hogy megállapodásra jussanak a használatukban, és csökkentsék a megfigyelők közötti variabilitást.
3. - Gyógyszerek: (minden látogatáson) A gyógyszerhasználatot mind folyamatos (dózis), mind bináris (igen/nem) skálán rögzítjük. A következő gyógyszereket rögzítik: szteroidok, azatioprin, 6-merkaptopurin, ciklofoszfamid és klorokin. A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszereket csak bináris skálán rögzítjük.

A vizsgálati kezelés értékelése:

A reumás kivizsgálás befejezése után minden pácienst a reprodukciós biológiával foglalkozó szakorvos kérdez ki az előző látogatás óta jelentkező tünetekről, aki nem ismeri el a kijelölt kezelést. Erre a célra szabványosított kérdőívet használunk. Ezenkívül a vizsgáló nőgyógyászati ​​fizikális vizsgálatot végez, és értékeli a kezelésnek való megfelelést.

A gyógyszertár személyzete a randomizációs lista szerint adja ki a vizsgálati gyógyszereket.

Azokkal a nőkkel, akik nem vesznek részt a tervezett látogatásokon, a szociális munkás felveszi a kapcsolatot, és szükség esetén otthon is meglátogatja.

A vizsgálat korai befejezésének kritériumai:

A beteget leállítják a vizsgálatból, ha az alábbi kritériumok bármelyike ​​fennáll:

1. Súlyos lupus aktivitás kialakulása (SLEDAI > 30).
2. A hormonterápia bármely feltételezett szövődményének kialakulása (trombózis, kolesztázis stb.).
3. Egyéb súlyos szövődmények kialakulása sem az SLE, sem a hormonterápia következtében.
4. Hosszan tartó immobilizációra van szükség. A döntést a vizsgálatot végző orvosok rendkívüli értekezlete után hozzák meg. A résztvevő osztályok (Reumatológia és Reprodukciós Biológia) legalább egy orvosa közötti megállapodás szükséges.

Adatkezelés A reproduktív egészségügyi szakrendelésen és a lupuszklinikán is minden pácienshez jelentkezési lapot kell kitölteni (eredeti és másolat). Az utóvizsgálatok alkalmával mindkét klinikán minden egyes beteg esetében szabványosított nyomtatványokat (eredeti és másolat) töltenek ki. Ezen űrlapok információi (kettős bejegyzés) kerülnek beírásra (kettős bejegyzés) egy fő feldolgozási fájlba, amelyet hetente egyszer frissítünk. Minden papírnyomtatványt speciális, zárható szekrényekben tárolnak. A teljes titoktartás megőrzése érdekében a vizsgálatot végzők az egyedüli személyek, akik hozzáférhetnek ehhez az információhoz.

Adatelemzés A végső elemzésre 24 hónapos utánkövetés után kerül sor minden alany esetében.

Az elemzéshez szükséges populáció:

Az elemzésbe minden olyan beteg beletartozik, aki részt vesz a vizsgálatban. Az elemzési időszak az alapkiértékeléstől a beteg utolsó látogatásáig vagy a vizsgálat végéig tart.

Statisztikai analízis:

A lupus betegség aktivitását a SLEDAI-AUC, a maximális SLEDAI és a SLEDAI pontszám kiindulási értékhez viszonyított változása által mért lupus aktivitás csoportok közötti összehasonlításával elemzik minden egyes utóellenőrzési vizit alkalmával. a fellángolások előfordulási gyakoriságának elemzése az incidencia-sűrűség arányain fog alapulni, nevezőként a betegévek utánkövetés, valamint a relatív kockázat és a 95 százalékos konfidenciaintervallumok az összefüggés mértéke. Minden egyes beteg esetében a kiindulási állapottól az első fellángolásig, a vizsgálatból való kivonásig, a nyomon követés végéig vagy a halálig számítják az időt, attól függően, hogy melyik következik be előbb. A fellángolások valószínűségét a vizsgálat során az élettartam táblázat elemzésével és a log-rank teszttel számítják ki.

A klimakterikus tüneteket a Green-skála pontszámának átlagértékeként elemezzük az alapvonalon és minden egyes követési látogatáskor, csoportok között és csoporton belül. A csont ásványianyag-sűrűségét a kiindulási érték átlagaként elemezzük, 12 és 24 hónap után, a csoportok között és a csoporton belül.

A hormonterápia biztonságosságát és elfogadhatóságát az egyes csoportokban a másodlagos hatásokat kiváltó betegek aránya, valamint a vizsgálatból a követési időszak alatt abbahagyók száma alapján elemezzük.

A folytonos változókat Student-féle t-próbával, a kategorikus változókat pedig khi-négyzet vagy Fisher-féle egzakt teszt segítségével hasonlítjuk össze. A csoporton belüli összehasonlításokat a Wilcoxon előjeles rangú teszt segítségével végeztük. A P értékek kétoldalasak lesznek. Minden elemzést a kezelési szándék módszerével végeznek.

Biztonsági Monitoring Bizottság: 2 reumatológusból, 1 epidemiológus/biostatisztikusból és 2 endokrinológusból, nem vizsgálóként részt vevő független Biztonsági Monitoring Bizottság jön létre. A bizottság 12 havonta, vagy szokatlan probléma esetén bármikor ülésezik, hogy áttekintsen minden elfogadhatatlan eseményt, ahogyan azt a vizsgálók a tervezési szakaszban meghatározták, és megállapítsák, hogy ezek a vizsgált kezelésnek tulajdoníthatók-e. A vizsgálatot a Biztonsági Monitoring Bizottság leállítja, ha az elfogadhatatlan események száma eléri a leállítási kritériumot. A bizottság felülvizsgálja az időközi elemzést is, és felhatalmazást kap a vizsgálat leállítására, ha szignifikáns eltérést (P < 0,01) észlel.

Hiányzó megfigyelések: Igyekszünk nem kihagyni egyetlen adatot sem, de mivel ez a vizsgálat több változót is magában foglal, várhatóan ezek egy része hiányozni fog. Úgy gondoljuk, hogy a hiányzó megfigyelések aránya kicsi és véletlenszerű lesz, a vizsgálat prospektív jellege miatt. Mindenesetre ki fogunk kérni egy statisztikus tanácsot a probléma legjobb kezelési módjáról

Előzetes (köztes) elemzés:

Mivel úgy gondoljuk, hogy nem lesz elég betegünk ahhoz, hogy korábban szignifikáns kezelési különbséget észleljünk, 18 hónapos korban középtávú előzetes elemzésre kerül sor. Ennek az elemzésnek az a célja, hogy felmérje, van-e lényeges különbség a két csoport között a betegség aktivitásával vagy káros hatásaival kapcsolatban. Ha a vizsgálat fő hipotézisére kielégítő válasz érkezett, vagy a hormonterápiás csoportban váratlanul több trombotikus esemény fordulna elő, a vizsgálat befejeződik. Megállási szabályként kétirányú szignifikanciaszintet állapítottak meg az SLE-aktivitás P < 0,01, illetve a 3-nál több trombózisos esemény jelenlétében a hormonterápiás csoportban. Ha az időközi analízis 0,01 és 0,05 közötti P-értéket mutatott ki, 9 hónappal később egy második analízisre kerül sor, ugyanazzal a leállítási szabállyal mind az SLE-aktivitásra, mind a trombózisra vonatkozóan.

Az előzetes elemzést intézetünk Klinikai Epidemiológiai Osztályának munkatársai végzik el, akik nem ismerik a csoportok kódolását. Az eredményeket a Biztonsági Ellenőrző Bizottság tagjai fogják felülvizsgálni. Az eredményről a kutatócsoportot nem tájékoztatják, kivéve, ha a vizsgálat befejezésére utaló jelzés szerepel.

A végső elemzésre azután kerül sor, hogy 12 hónapos utánkövetés befejeződött minden témában.

Tantárgyak száma és statisztikai teljesítmény

Minta nagysága:

5,43±5,04 átlagos (+SD) alapvonali SLEDAI-értéket feltételezve (27) becsléseink szerint a tervezett mintanagyság 80 százalékos esélyt adna a SLEDAI-ban legalább 3 pontos eltérés kimutatására (0-tól 105-ig terjedő skálán, a magasabb pontszámok nagyobb súlyosságot jeleznek), 0,05 szignifikancia szinten. . A 20 százalékos követési veszteség figyelembevételével a tervezett mintanagyság 54 beteg volt csoportonként.

A tanulmány előrehaladásának nyomon követése:

A vizsgálat minden résztvevője között havi találkozót tartanak a vizsgálat menetének értékelése, a problémák megoldása, a közbenső eredmények értékelése és a megállapodások elérése érdekében. A tanulmány elején előre nem látott döntéseket ezeken az üléseken hozzák meg. Mindegyik ülésről jegyzőkönyv készül, amely a kutatási könyvbe kerül.

A projekt időtartama (1. táblázat)

1. táblázat – A vizsgálat ütemezése

Tevékenységek Hónapok 1-4 5-8 9-12 13-16 17-18 19-22 23-26 27-30 31-36 Tanulmányi formák ** Képzési szakasz ** Laborszervezés ** Havi ülések **** *** * **** **** **** **** **** **** *** Betegfelvétel 1-14 15-42 43-70 71-98 99-106 Beteg nyomon követése 1 -14 1-42 15-70 43-98 71-106 99-106 Betegvizsgálat befejezése 1-14 15-42 43-70 71-98 99-106 Vizsgálat elemzése *** Kézirat elkészítése *** Vizsgálat vége ** *

3.4 Projektmenedzsment

A vizsgálat általános koordinációja, felügyelete és elemzése a vezető vizsgálók felelőssége alá tartozik. Az alapok kezelése az Intézet adminisztratív irodájában történik a kutatási projektek esetében. A jelen vizsgálatból származó valamennyi publikáció az elõírt elõírások szerint készül, elismerve az elnyert támogatást.

Kapcsolatok más projektekkel N.A.

A főbb problémák várhatóak

1. Ismerje meg a tanulmányi tárgyak számát. Ez a fő probléma, amellyel szembesülünk. Noha rendszeresen követünk mintegy 1900 SLE-beteget, továbbra is nehezen elérhető 106 peri/postmenopauzás nőt találni, aki elfogadná a vizsgálatban való részvételt a befogadási/kizárási kritériumok áttekintése után. Évente azonban mintegy 200 új SLE-beteg érkezik intézetünkbe. Arra számítunk, hogy a vizsgálat elvégzéséhez szükséges létszámot elérjük. Ha azt észleltük, hogy alacsony a számunk, meghívjuk más intézmények lupusos betegeit is.
2. Nem gondoljuk, hogy problémáink lehetnek sem a reumatológiai, sem a reproduktív egészségügyi szakrendelés értékelésével.

A tanulmány várható eredményei

A tanulmánytól várt eredmények több megválaszolatlan kérdésre is fényt adnak:

1. - Meg tudjuk majd állapítani, hogy a posztmenopauzális hormonterápia befolyásolja-e az SLE aktivitását.
2. - Meg tudjuk majd határozni a hormonpótló kezelés hatását a klimaxos tünetekre és a csontsűrűségre SLE-s peri/postmenopauzás nőknél.
3. - Meg tudjuk határozni a másodlagos hatás előfordulási arányát és a hormonpótló kezelés kockázat/haszon profilját SLE-s peri/postmenopauzás nőknél.
4. Eredményeinket várhatóan első vonalbeli folyóiratokban tesszük közzé.

3.8 Hivatkozások.

1. - Alarcon-Segovia D. Az immunrendszeri diszreguláció patogenezise szisztémás lupus erythematosusban. Egy trojka. J Rheumatol 11:588-90 (1984).
2. - Szisztémás lupusz erythematosus. In: Silman AJ és Hochberg MC, szerk. A reumás betegségek epidemiológiája. New York: Oxford University Press Inc.; 1993, 163-91.
3. - Sanchez-Guerrero J, Liang MH, Karlson EW, Hunter DJ és Colditz GA. A menopauza utáni ösztrogénterápia és a szisztémás lupus erythematosus kialakulásának kockázata. Ann Intern Med 1995;122:430-3.
4. - Rose E, Pillsbury DM. Lupus erythematosus és petefészekfunkció: megfigyelések egy lehetséges kapcsolatról 6 esetről szóló jelentéssel. Ann Intern Med 1944;21:1022-34.
5. - Mund A, Swison J, Rothfield N. A terhesség hatása az SLE lefolyására. JAMA 1963;183:917-20.
6. - Jungers P, Dougados M, Pelissier C, Kuttenn F, Tron F, Lesavre P, y cols. Az orális fogamzásgátló terápia hatása a szisztémás lupus erythematosus aktivitására. Arthritis Rheum 1982;25:618-23.
7. - Barret C, Neylon N, Snaith ML. Ösztrogén által kiváltott szisztémás lupus erythematosus. Br J. Rheumatol 1986;25:300-1.
8. - Lahita RG, Bradlow HL, Kunkel HG, Fishman J. Az ösztradiol fokozott 16-alfa hidroxilációja szisztémás lupusz eritematózusban. J. Clin. Endocrinol Metab 1981;53:174-8.
9. - Jungers P, Nahoul K, Pelissier C, Dougados M, Tron F, Bach JF. Alacsony plazma androgének aktív vagy nyugalmi szisztémás lupusz erythematosusban szenvedő nőknél. Arthritis Rheum 1982;25:454-7.
10. - Lahita RG, Bradlow HL, Ginzler E, Pang S, New M. Alacsony plazma androgének szisztémás lupus erythematosusban szenvedő nőknél. Arthritis Rheum 1987;30:241-8.
11. - Stern R, Fishman J, Brusman H, Kunkel HG. Klinefelter-szindrómához társuló szisztémás lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1977;20:18-22.
12. - Cohen JHM, Danel L, Cordier G, Saez S, Revillard JP. Szexi szteroid receptorok a perifériás T-sejtekben: Androgénreceptorok hiánya és az ösztrogénreceptorok korlátozása az OKT8-pozitív sejtekre. J Immunol 131:2767-71 (1983).
13. - Kelley VE, Winkelstein A. Életkorral és nemmel kapcsolatos glomerulonephritis új-zélandi fehér egerekben. Clin Immunol Immunopathol 1980; 16:142-50.
14. - Roubinian JR, Talal N, Greenspan JS, Goodman JR, Siiteri PK. A késleltetett androgénkezelés meghosszabbítja a túlélést egér lupusban. J Clin Invest 1979;63:902-11.
15. - Roubinian JR, Talal N, Greenspan JS, Goodman JR, Siiteri PK. A kasztrálás és a nemi hormonkezelés hatása a túlélésre, az anti-nukleinsav antitestekre és a glomerulonephritisre NZB / NZW F1 egerekben. J Exp Med 1978;147:1568-83.
16. Sánchez-Guerrero J, Romero-Díaz J, Mendoza-Fuentes A, Mestanza-Peralta M, Cravioto MC. Menopauza szisztémás lupus erythematosusban. Életkor a bemutatáskor és klinikai jellemzők. Arthritis Rheum 1998;41:S67
17. Az Észak-Amerikai Menopauza Társaság. Az ösztrogének és progesztogének peri- és posztmenopauzás nőknél történő alkalmazására vonatkozó ajánlások: 2004. október, az Észak-Amerikai Menopauza Társaság álláspontja. Menopauza 2004;11:589-600.
18. Sánchez-Guerrero J, Karlson EW, Liang MH, Hunter DJ, Speizer FE, Colditz GA. Orális fogamzásgátlók korábbi használata és a szisztémás lupus erythematosus kialakulásának kockázata. Arthritis Rheum 1997;40:804-8.
19. Meier CR, Sturkenboom MC, Cohen AS, Jick H. Posztmenopauzális ösztrogénpótló terápia és a szisztémás lupus erythematosus vagy discoid lupus kialakulásának kockázata. J Rheumatol 1998;25:1515-9.
20. Sánchez-Guerrero J, Uribe AG, Jiménez-Santana L és munkatársai. A fogamzásgátló módszerek kipróbálása szisztémás lupus erythematosusban szenvedő nőknél. N Engl J Med 2005;353:2539-49.
21. Petri M, Kim MY, Kalunian KC és mtsai. Kombinált orális fogamzásgátlók szisztémás lupus erythematosusban szenvedő nőknél. N Engl J Med 2005;353:2550-8.
22. Arden NK, Lloyd ME, Spector TD, Hughes GRV. A hormonpótló terápia (HRT) biztonságossága szisztémás lupus erythematosusban (SLE). Lupus 1994;3:11-3.
23. Kreidstein S, Urowitz MB, Gladman DD, Gough J. Hormonpótló terápia szisztémás lupus erythematosusban. J Rheumatol 1997;24:2149-52.
24. Mok CC, Lau CS, Ho CT, Lee KW, Mok MY, Wong RW. A hormonpótló terápia biztonsága szisztémás lupus erythematosusban szenvedő posztmenopauzás betegeknél. Scand J. Rheumatol 1998;27:342-6.
25. Buyon JP, Petri MA, Kim MY és társai. A kombinált ösztrogén és progeszteron hormonpótló terápia hatása a betegség aktivitására szisztémás lupus erythematosusban: Randomizált vizsgálat. Ann Intern Med 2005;142:953-62.
26. - Bombardier C, Gladman DD, Urowitz MB, Caron D, Chang CH és az SLE prognózisvizsgálati bizottsága. A SLEDAI származtatása. Arthritis Rheum 1992;35:630-40.
27. - Petri M, Genovese M, Engle E, Hochberg M. A szisztémás lupus erythematosus fellángolásának meghatározása, előfordulása és klinikai leírása. Arthritis Rheum 1991; 34:937-44.
28. Gladman DD, Ibañez D, Urowitz MB. A szisztémás lupus erythematosus betegség aktivitási indexe 2000. J Rheumatol 2002;29:288-91.
29. Greene JG. Szabványos klimatikus skála felépítése. Maturitas 1998;29:25-31.
30. Beck AT, Steer RA, Brown GK. Beck Depression Inventory – Második kiadású kézikönyv. San Antonio (TX): The Psychological Corporation; 2000.
31. - Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, McShane DJ, Rothfield NF stb. A szisztémás lupusz erythematosus osztályozásának 1982-ben felülvizsgált kritériumai. Arthritis Rheum 1982;25:1271-7.

Támogatja a Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología de México (CONACYT) (Grant 3367P-M).

A hormonterápiát és a kalciumot Wyeth México, illetve Whitehall-Robbins biztosítja; egyik vállalat sem vesz részt a próba tervezésében, az adatok összegyűjtésében és elemzésében, vagy a kézirat megírásában.

A vizsgálat elvégzését a Reproduktív Biológiai Tanszék számítógépes berendezései szolgálják majd.

A Reumatológiai és Reproduktív Egészségügyi Klinikák adminisztratív tisztviselői, egészségügyi segédszemélyzetei és nővérei további fizetés nélkül átfogó támogatást nyújtanak a vizsgálathoz.

A vezető kutatók és kutatási asszisztensek kompenzációja vagy túlóradíja nem áll rendelkezésre.

A vizsgálatban megjelenő mellékhatások orvosi költségeit az Intézet állja.