Effetto della terapia ormonale sostitutiva sull'attività del lupus

Background Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune di causa sconosciuta. I fattori di rischio proposti come importanti nella patogenesi del LES includono fattori genetici, ambientali e ormonali (1). Forti prove implicano gli ormoni steroidei sessuali nella patogenesi del LES e di altre malattie autoimmuni negli esseri umani. Il genere femminile è considerato il più forte fattore di rischio per lo sviluppo del LES (2), la cui incidenza è 8 volte superiore nelle femmine rispetto ai maschi durante l'età riproduttiva. Questa differenza nella suscettibilità allo sviluppo di LES suggerisce fortemente l'influenza degli ormoni sessuali. Abbiamo mostrato un rischio significativamente maggiore di sviluppare LES tra le donne in postmenopausa sotto terapia sostitutiva con estrogeni rispetto alle donne in postmenopausa che non assumevano tali ormoni; questo aumento del rischio era direttamente correlato alla durata dell'uso di tale terapia (3). Le riacutizzazioni del lupus sono state segnalate durante periodi di importanti cambiamenti degli ormoni sessuali come la pubertà, le mestruazioni, la gravidanza e il postpartum (4-7). Il metabolismo anormale degli estrogeni produce un eccesso di produzione di 16-alfa-idrossiestrone in pazienti con LES di entrambi i sessi (8) e bassi livelli di androgeni plasmatici sono stati riportati in donne con malattia attiva e quiescente (9,10). È stata proposta un'associazione tra LES e sindrome di Klinefelter (11). I recettori per gli estrogeni sono stati trovati su linfociti positivi per OKT8 (12).

Studi su modelli animali di LES hanno anche mostrato la rilevanza degli ormoni sessuali per lo sviluppo e il decorso del LES. Gli studi nel topo ibrido NZB/W F1 supportano il ruolo degli ormoni femminili nella modulazione della produzione di autoanticorpi, nello sviluppo della malattia renale e nella morte (13). I topi femmina NZB/W F1 hanno titoli di autoanticorpi più elevati e muoiono diversi mesi prima rispetto ai maschi. Il trattamento con androgeni migliora la sopravvivenza e riduce i depositi di immunocomplessi e lo sviluppo di malattie renali nelle femmine NZB/W F1 (14). La castrazione prepuberale dei maschi NZB/W F1 più la somministrazione di estrogeni esogeni provoca un pattern femminile di lupus (15).

In generale, questi studi suggeriscono costantemente un'interazione tra gli ormoni sessuali e il sistema immunitario.

Nel nostro Istituto vengono seguiti regolarmente più di 1900 pazienti affetti da LES; Il 95 percento sono donne e circa il 20 percento sono in postmenopausa. Queste cifre riflettono il numero crescente di donne con lupus che raggiungono la fase postmenopausale a causa della loro suscettibilità a sviluppare una menopausa precoce o prematura, insieme allo straordinario miglioramento della prognosi e del tasso di sopravvivenza. (16,2).

La menopausa comporta il rischio di sviluppare sintomi vasomotori e di altro tipo, nonché condizioni croniche, ad es. osteoporosi. La terapia ormonale, con soli estrogeni o in combinazione con i progestinici, costituisce il trattamento più efficace per i sintomi vasomotori e urogenitali. Le attuali linee guida raccomandano la terapia ormonale, alla minima dose efficace e nel minor tempo necessario (17).

Il rischio di estrogeni esogeni per lo sviluppo di lupus eritematoso sistemico e l'attività della malattia è controverso. Le donne che utilizzano contraccettivi orali (18) o la terapia ormonale in menopausa hanno un rischio maggiore di sviluppare lupus eritematoso sistemico rispetto alle non utilizzatrici (3,19). Sebbene sia stato segnalato un alto tasso di riacutizzazioni nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati (6), recentemente noi e i ricercatori del gruppo Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment (SELENA) abbiamo dimostrato che i contraccettivi orali contenenti estrogeni non aumentano la rischio di esacerbazione dell'attività (20,21). La terapia ormonale è risultata sicura, ben tollerata e non ha aumentato il rischio di riacutizzazioni del lupus negli studi osservazionali (22-24); tuttavia, il gruppo SELENA ha rilevato un leggero aumento del rischio di sviluppare riacutizzazioni lievi/moderate, ma non gravi (25).

Considerando il numero crescente di donne con lupus eritematoso sistemico che entrano in postmenopausa, l'età precoce dell'insorgenza della menopausa e la comorbilità aggiunta; miriamo a valutare gli effetti della terapia ormonale sull'attività della malattia, i sintomi della menopausa, la densità minerale ossea, il profilo lipidico e la densità mammaria mammografica nelle donne in peri/postmenopausa con lupus eritematoso sistemico.

Riteniamo che questo studio aiuterà a identificare i benefici e i principali effetti avversi associati alla terapia ormonale sostitutiva nelle donne in peri/postmenopausa con LES e a determinare la loro efficacia in questo campo sconosciuto.

Precedenti studi simili Pochi studi hanno esplorato l'influenza della terapia ormonale sostitutiva sull'attività del LES. Arden et al. (22), hanno condotto uno studio retrospettivo su 60 donne in postmenopausa con LES, di cui 30 utilizzatrici e 30 non utilizzatrici di TOS. Il follow-up medio è stato di 12 mesi. Non c'era alcuna differenza significativa in alcun parametro misurato, inclusa l'attività del lupus. Hanno concluso che la terapia ormonale sostitutiva sembra essere ben tollerata e sicura. Kreidstein et al., in uno studio caso-controllo (23), hanno confrontato l'incidenza di riacutizzazioni del lupus tra 16 pazienti affetti da lupus trattati con TOS e 32 controlli. Dopo 12 mesi di follow-up, gli autori hanno concluso che l'uso della TOS nelle donne in postmenopausa con LES non sembra aumentare il tasso di riacutizzazioni del lupus.

Mok et al hanno confrontato la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni in 11 pazienti che hanno ricevuto la terapia ormonale sostitutiva con 23 pazienti che non l'hanno ricevuta. Non è stato possibile dimostrare un aumento significativo del tasso o dell'entità delle riacutizzazioni nei pazienti che hanno ricevuto la TOS per un periodo mediano di follow-up di 35 mesi (24).

Sebbene gli estrogeni siano stati evitati nei pazienti con LES, recentemente si è ritenuto che la sicurezza degli estrogeni nel lupus fosse irrisolta. I National Institutes of Health degli Stati Uniti hanno finanziato quello che è considerato il primo studio clinico sulla sicurezza degli estrogeni per le donne con SLE-SELENA (Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment). Questa sperimentazione clinica sarà condotta in 5 centri di reumatologia degli Stati Uniti. Si ritiene che "i risultati della sperimentazione forniranno prove scientifiche a supporto delle decisioni dei medici sulla sicurezza della somministrazione di contraccettivi orali e terapia ormonale sostitutiva (HRT) alle donne con LES" (21,25).

Ipotesi La terapia ormonale non aumenta il rischio di esacerbazione dell'attività del lupus ed è efficace per il sollievo dei sintomi della menopausa e migliora la densità minerale ossea.

Disegno e metodologia Disegno: studio clinico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo.

Pazienti: centosei donne in peri/postmenopausa con diagnosi di LES secondo i criteri di classificazione dell'American College of Rheumatology (31), saranno seguite regolarmente, al basale,1,2,3,6,9,12,15,18 ,21 e 24 mesi, per valutare l'attività del LES nonché l'efficacia, la sicurezza e l'accettabilità della terapia ormonale sostitutiva.

Obiettivi

1. Determinare l'effetto della terapia ormonale sostitutiva sull'attività della malattia nelle donne in peri/postmenopausa con lupus eritematoso sistemico.
2. Determinare l'effetto della terapia ormonale sostitutiva nel sollievo dei sintomi della menopausa e sulla densità minerale ossea nelle donne in peri/postmenopausa con lupus eritematoso sistemico.
3. Determinare l'effetto della terapia ormonale sostitutiva sul profilo lipidico, sulla densità parenchimale mammografica nelle donne in peri/postmenopausa con lupus eritematoso sistemico.
4. Determinare il tasso di incidenza dei principali effetti collaterali della terapia ormonale sostitutiva nelle donne in peri/postmenopausa con lupus eritematoso sistemico.

Misure di risultato.

Attività del lupus:

Per misurare l'attività del lupus, utilizzeremo un indice di attività della malattia validato, l'indice di attività della malattia del lupus eritematoso sistemico (SLEDAI) (26). L'esito primario sarà l'attività globale della malattia durante il periodo di follow-up, stimata come l'area sotto la curva SLEDAI (SLEDAI-AUC). Gli esiti secondari saranno l'incidenza delle riacutizzazioni del lupus, il tempo alla prima riacutizzazione, le variazioni dei valori SLEDAI rispetto al basale ad ogni visita di follow-up e l'attività massima della malattia. Le riacutizzazioni del lupus e le riacutizzazioni gravi sono definite come un aumento dello SLEDAI di 3 o più o 12 o più punti, rispettivamente, rispetto alla visita precedente (27). I dati saranno analizzati anche con l'utilizzo di una nuova versione dello SLEDAI (SLEDAI-2K) (28), e di uno SLEDAI modificato (SLEDAIm) che escluda microematuria e piuria perché possono essere associate al trattamento. Registreremo anche il trattamento del lupus, i ricoveri, le trombosi e i decessi.

Sintomi della menopausa:

I sintomi della menopausa e la depressione saranno valutati attraverso un'intervista faccia a faccia, utilizzando il questionario Greene Climateric Scale (29) e il Beck's Depression Inventory (30). La Greene Climatecteric Scale verrà somministrata al basale e il Beck's Depression Inventory al basale, 6, 12 e 24 mesi di trattamento.

Densità minerale ossea:

La densitometria della colonna lombare e dell'anca sarà eseguita al basale, 12 e 24 mesi con assorbimetria a raggi X a doppia energia. Inoltre, verranno prelevati campioni di sangue e urina per misurare i marcatori biochimici del turnover osseo al basale, 6, 12 e 24 mesi.

Altre misure:

Saranno raccolti campioni di sangue per l'estradiolo al basale, 1,2,3,6 e 15 mesi; profilo lipidico al basale, 9 e 21 mesi; test di coagulazione al basale, 1 e 3 mesi; esami citologici cervicali al basale, 12 e 24 mesi; mammografia al basale e all'ultima visita dello studio in tutti i pazienti che avrebbero completato > 12 mesi di follow-up.

Criteri per la selezione dei soggetti I pazienti saranno selezionati dalla clinica del lupus presso l'Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutricion Salvador Zubiran. I pazienti eleggibili saranno identificati da un assistente di ricerca quando parteciperanno ai loro appuntamenti clinici come pazienti ambulatoriali e saranno invitati a partecipare allo studio.

Criteri di inclusione: (Le donne idonee saranno quelle che hanno due dei seguenti criteri)

1. Amenorrea di 6 mesi o più.
2. Livello sierico dell'ormone follicolo-stimolante di 30 IU/L o superiore.
3. Sintomi della menopausa.
4. Età 48 anni o più.

Criteri di esclusione:

1. Donne di età superiore ai 65 anni.
2. Grave attività del lupus al basale (punteggio SLEDAI, superiore a 30).
3. Uso di estrogeni entro 3 mesi dalla visita di screening.
4. Creatinina sierica di 2,0 mg/dL o superiore.
5. Ipertrigliceridemia 500 mg/dL o più.
6. Malattie metaboliche dell'osso.
7. Malattia del fegato.
8. Ipertiroidismo non trattato.
9. Trombosi recente.
10. Malignità.
11. Iperplasia endometriale.
12. Sanguinamento uterino non diagnosticato o displasia cervicale

Utilizzo delle cartelle cliniche:

I registri ospedalieri saranno necessari per completare le informazioni dei pazienti relative alle date di ingresso in ospedale, primo criterio, 4 criteri, danno cronico, informazioni sociodemografiche, ecc., non per l'attività del lupus o gli effetti secondari della terapia ormonale, che essere raccolti in modo prospettico. L'utilizzo delle cartelle cliniche è stato autorizzato dalle autorità ospedaliere competenti. Tale autorizzazione è implicita nel modulo di approvazione del comitato etico.

Assegnazione dei soggetti I pazienti che soddisfano i criteri di selezione verranno assegnati in modo casuale alla terapia ormonale o al placebo, utilizzando un elenco di randomizzazione generato dal computer. I pazienti verranno assegnati ai numeri casuali in base al loro ingresso nello studio, una volta che sono stati informati dello studio e firmano il modulo di accettazione. L'assegnazione sarà effettuata da un assistente di ricerca.

Descrizione dei farmaci da studiare

1. Estrogeni equini coniugati 0,625 mg/die più 5 mg/die di medrossiprogesterone acetato p.o. per i primi 10 giorni al mese (Premarin e Cycrin, rispettivamente, Laboratorios Wyeth).
2. Placebo biologicamente inerte identico per aspetto e dimensioni della confezione al regime attivo.
3. Tutte le donne riceveranno un supplemento giornaliero di 1200 mg di carbonato di calcio e 800 UI di vitamina D (Caltratate D, Laboratorios Whitehall-Robbins).

Procedura di ammissione

Procedura per il reclutamento dei pazienti:

Tutti i pazienti con LES saranno identificati dalla clinica del lupus. Se la paziente accetterà di partecipare, le verrà chiesto di firmare il modulo di consenso e un numero di studio sarà assegnato dall'assistente di ricerca.

Procedura di follow-up Tutti i pazienti saranno valutati in modo standardizzato nelle stesse date (± 7 giorni) da due specialisti indipendenti: un reumatologo e uno specialista della salute riproduttiva. Entrambe le valutazioni saranno effettuate al basale, 1,2,3,6,9,12,15,18,21 e 24 mesi.

Valutazione reumatica:

Ogni paziente sarà valutato da un reumatologo all'ingresso e ad ogni visita di follow-up. Saranno valutate le seguenti variabili.

1. - Informazioni generali: (valutazione basale). Un modulo di iscrizione standardizzato verrà compilato per ogni paziente che entra nello studio.
2. - Attività lupus: (ogni visita) Questa sarà valutata utilizzando lo SLEDAI (26), un indice di attività lupus ampiamente utilizzato e convalidato. Sarà condotta una sessione di formazione per l'uso di tutti gli indici tra i due reumatologi partecipanti al fine di raggiungere un accordo sul loro utilizzo e diminuire la variabilità inter-osservatore.
3. - Farmaci: (ogni visita) Verrà registrato l'uso di farmaci, sia come scala continua (dose) che binaria (sì/no). Verranno registrati i seguenti farmaci: steroidi, azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclofosfamide e clorochina. I farmaci antinfiammatori non steroidei saranno registrati solo come scala binaria.

Valutazione del trattamento in studio:

Dopo aver completato la valutazione reumatica, ogni paziente sarà intervistato sull'insorgenza dei sintomi dalla visita precedente da uno specialista in Biologia della Riproduzione, che sarà aperto al trattamento assegnato. A tale scopo verrà utilizzato un questionario standardizzato. Inoltre, lo sperimentatore eseguirà un esame fisico ginecologico e valuterà la compliance al trattamento.

Il personale della farmacia somministrerà i farmaci dello studio in base all'elenco di randomizzazione.

Le donne che non si presentano alle visite programmate saranno contattate dall'assistente sociale e visitate a casa quando necessario.

Criteri per l'interruzione anticipata dello studio:

Un paziente verrà interrotto dallo studio ogni volta che uno dei seguenti criteri sarebbe presente:

1. Sviluppo di grave attività del lupus (SLEDAI > 30).
2. Sviluppo di qualsiasi presunta complicanza alla terapia ormonale (trombosi, colestasi, ecc.).
3. Sviluppo di qualsiasi altra grave complicanza dovuta né al LES né alla terapia ormonale.
4. Hai bisogno di un'immobilizzazione prolungata. La decisione verrà presa dopo un'apposita riunione tenuta dai medici dello studio. È richiesto un accordo tra almeno un medico di ciascuno dei reparti partecipanti (Reumatologia e Biologia della Riproduzione).

Gestione dei dati Un modulo di iscrizione per ogni paziente (originale e copia) sarà compilato sia presso la clinica di salute riproduttiva che presso la clinica del lupus. Durante le visite di follow-up, verranno compilati moduli standardizzati (originale e copia) per ciascun paziente in entrambe le cliniche. Le informazioni di questi moduli verranno inserite (doppia partita) su un file anagrafico di elaborazione che verrà aggiornato una volta alla settimana. Tutti i moduli cartacei saranno conservati in appositi armadi chiusi a chiave. I ricercatori dello studio saranno le uniche persone che avranno accesso a queste informazioni al fine di mantenere l'assoluta riservatezza.

Analisi dei dati L'analisi finale sarà intrapresa dopo che il follow-up di 24 mesi è stato completato in tutti i soggetti.

Popolazione per l'analisi:

Tutti quei pazienti che entreranno nello studio saranno inclusi nell'analisi. Il periodo di analisi sarà dalla valutazione basale fino alla visita dell'ultimo paziente o alla fine dello studio.

Analisi statistica:

L'attività della malattia del lupus sarà analizzata mediante confronti tra gruppi dell'attività del lupus misurata da SLEDAI-AUC, SLEDAI massimo e variazione del punteggio SLEDAI rispetto al basale ad ogni visita di follow-up. L'analisi dell'incidenza delle riacutizzazioni si baserà sui tassi di densità di incidenza, con anni-paziente di follow-up come denominatore e con rischio relativo e intervalli di confidenza al 95% come misura dell'associazione. Per ogni paziente, verrà calcolato il tempo dal basale fino alla prima riacutizzazione, al ritiro dallo studio, alla fine del follow-up o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo. La probabilità di riacutizzazioni durante lo studio sarà calcolata con l'uso di analisi della tabella di vita e del log-rank test.

I sintomi climaterici saranno analizzati come valore medio del punteggio della scala di Green al basale e ad ogni visita di follow-up, tra gruppo e intragruppo. La densità minerale ossea sarà analizzata come valore medio al basale, 12 e 24 mesi, tra gruppo e intragruppo.

La sicurezza e l'accettabilità della terapia ormonale saranno analizzate come percentuale di pazienti in ciascun gruppo che sviluppano effetti secondari, nonché il numero che ha abbandonato lo studio durante il periodo di follow-up.

Le variabili continue saranno confrontate utilizzando il test t di Student e le variabili categoriali utilizzando il chi-quadro o il test esatto di Fisher. I confronti all'interno del gruppo sono stati effettuati con l'uso del test dei ranghi con segno di Wilcoxon. I valori P saranno bilaterali. Tutte le analisi saranno condotte con il metodo intenzione-to-treat.

Comitato di monitoraggio della sicurezza: sarà istituito un comitato di monitoraggio della sicurezza indipendente composto da 2 reumatologi, 1 epidemiologo/biostatista e 2 endocrinologi, che non partecipano come ricercatori. Il comitato si riunirà ogni 12 mesi, o in qualsiasi momento se si verifica un problema insolito, per esaminare tutti gli eventi inaccettabili definiti dagli investigatori durante la fase di pianificazione e determinare se possono essere attribuibili al trattamento studiato. Lo studio verrà interrotto dal Comitato di monitoraggio della sicurezza se il numero di eventi inaccettabili raggiunge il criterio di interruzione. Il comitato esaminerà anche l'analisi ad interim, con l'autorità di interrompere lo studio se è stata rilevata una differenza significativa (P <0,01).

Osservazioni mancanti: cercheremo di non perdere alcun dato, tuttavia, poiché questo studio coinvolge diverse variabili, si prevede che alcuni di essi mancheranno. Riteniamo che la percentuale di osservazioni mancanti sarà piccola e casuale, a causa della natura prospettica dello studio. In ogni caso, chiederemo consiglio a uno statistico sul modo migliore per gestire il problema

Analisi preliminare (provvisoria):

Poiché riteniamo che non avremo un numero sufficiente di pazienti per rilevare prima alcuna differenza significativa di trattamento, verrà eseguita un'analisi preliminare a medio termine a 18 mesi. L'obiettivo di questa analisi è valutare se esiste una differenza importante tra i due gruppi in relazione all'attività della malattia o agli effetti avversi. Se ci fosse una risposta soddisfacente all'ipotesi dello studio principale o se fosse presente un numero inaspettatamente più elevato di eventi trombotici nel gruppo di terapia ormonale, lo studio sarà terminato. Come regola di arresto, è stato stabilito un livello di significatività a due code per l'attività del LES P < 0,01, o la presenza di >3 eventi trombotici nel gruppo di terapia ormonale. Se nell'analisi ad interim è stato rilevato un valore P compreso tra 0,01 e 0,05, 9 mesi dopo verrà intrapresa una seconda analisi con una regola di arresto identica sia per l'attività LES che per la trombosi.

L'analisi preliminare sarà effettuata dal personale dell'Unità di Epidemiologia Clinica del nostro Istituto, che sarà all'oscuro della codifica dei gruppi. I risultati saranno esaminati dai membri del comitato di monitoraggio della sicurezza. Il risultato non sarà comunicato al gruppo di ricerca, a meno che non sia presente un'indicazione per la conclusione dello studio.

L'analisi finale sarà intrapresa dopo che il follow-up di 12 mesi è stato completato su tutti i soggetti.

Numero di soggetti e potenza statistica

Misura di prova:

Assumendo un valore SLEDAI basale medio (+ SD) di 5,43 ± 5,04 (27), stimiamo che la dimensione del campione pianificata fornirebbe una probabilità dell'80% di rilevare una differenza in SLEDAI di 3 punti o più (su una scala da 0 a 105, con punteggi più alti che indicano una maggiore gravità), a un livello di significatività 0,05 . Tenendo conto di una perdita del 20% al follow-up, la dimensione del campione pianificata era di 54 pazienti per gruppo.

Monitoraggio dell'avanzamento dello studio:

Si terrà un incontro mensile tra tutti i partecipanti allo studio al fine di valutare il flusso dello studio, risolvere i problemi, valutare i risultati intermedi e raggiungere accordi. Le decisioni non previste all'inizio dello studio saranno prese in tali riunioni. Di ciascuna di tali riunioni verrà redatto un verbale che sarà archiviato nel libro di ricerca.

Durata del progetto (tabella 1)

Tabella 1.- Orario dello studio

Attività Mesi 1-4 5-8 9-12 13-16 17-18 19-22 23-26 27-30 31- 36 Moduli di studio ** Fase formativa ** Organizzazione laboratorio ** Incontri mensili **** *** * **** **** **** **** **** **** *** Arruolamento pazienti 1-14 15-42 43-70 71-98 99-106 Follow-up pazienti 1 -14 1-42 15-70 43-98 71-106 99-106 Fine dello studio del paziente 1-14 15-42 43-70 71-98 99-106 Analisi dello studio *** Preparazione del manoscritto *** Fine dello studio ** *

3.4 Gestione del progetto

Il coordinamento generale, la supervisione e l'analisi dello studio saranno sotto la responsabilità dei ricercatori principali. L'amministrazione dei fondi avverrà presso la segreteria dell'Istituto per i progetti di ricerca. Tutte le pubblicazioni derivate dalla presente indagine saranno effettuate secondo le norme stabilite, dando riconoscimento al sostegno ricevuto.

Collegamenti con altri progetti N.A.

Principali problemi previsti

1. Incontra il numero delle materie di studio. Questo è il problema principale che dobbiamo affrontare. Sebbene seguiamo regolarmente circa 1900 pazienti con LES, trovare 106 donne in peri/postmenopausa che accetterebbero di partecipare allo studio dopo aver esaminato i criteri di inclusione/esclusione rimane un numero difficile da raggiungere. Tuttavia, ogni anno arrivano nel nostro Istituto circa 200 nuovi pazienti affetti da LES. Ci aspettiamo di incontrare il numero necessario per condurre lo studio. Se notiamo di avere un numero basso, inviteremo a partecipare i pazienti con lupus di altre istituzioni.
2. Non riteniamo di poter avere problemi né con la valutazione da reumatologia né clinica di salute riproduttiva.

Risultati attesi dello studio

I risultati attesi da questo studio faranno luce su diverse domande senza risposta:

1. - Saremo in grado di determinare se la terapia ormonale postmenopausale influisce sull'attività del LES.
2. - Saremo in grado di determinare l'effetto della terapia ormonale sostitutiva sui sintomi del climaterio e sulla densità minerale ossea nelle donne in peri/postmenopausa con LES.
3. - Saremo in grado di determinare il tasso di incidenza degli effetti secondari e il profilo rischio/beneficio della terapia ormonale sostitutiva nelle donne in peri/postmenopausa con LES.
4. Prevediamo di pubblicare i nostri risultati su riviste di prima linea.

3.8 Riferimenti.

1. - Alarcon-Segovia D. La patogenesi della disregolazione immunitaria nel lupus eritematoso sistemico. Una troika. J Rheumatol 1984;11:588-90.
2. - Lupus eritematoso sistemico. In: Silman AJ e Hochberg MC, eds. Epidemiologia delle malattie reumatiche. New York: Oxford University Press Inc.; 1993: 163-91.
3. - Sanchez-Guerrero J, Liang MH, Karlson EW, Hunter DJ e Colditz GA. Terapia estrogenica postmenopausale e rischio di sviluppare lupus eritematoso sistemico. Ann Intern Med 1995;122:430-3.
4. - Rose E, Pillsbury DM. Lupus eritematoso e funzione ovarica: osservazioni su una possibile relazione con un rapporto di 6 casi. Ann Intern Med 1944;21:1022-34.
5. - Mund A, Swison J, Rothfield N. Effetto della gravidanza sul decorso del LES. JAMA 1963;183:917-20.
6. - Jungers P, Dougados M, Pelissier C, Kuttenn F, Tron F, Lesavre P, e cols. Influenza della terapia contraccettiva orale sull'attività del lupus eritematoso sistemico. Artrite Rheum 1982;25:618-23.
7. - Barret C, Neylon N, Snaith ML. Lupus eritematoso sistemico indotto da estrogeni. Br J Rheumatol 1986;25:300-1.
8. - Lahita RG, Bradlow HL, Kunkel HG, Fishman J. Aumento dell'idrossilazione 16-alfa dell'estradiolo nel lupus eritematoso sistemico. J Clin Endocrinol Metab 1981;53:174-8.
9. - Jungers P, Nahoul K, Pelissier C, Dougados M, Tron F, Bach JF. Androgeni plasmatici bassi nelle donne con lupus eritematoso sistemico attivo o quiescente. Artrite Rheum 1982;25:454-7.
10. - Lahita RG, Bradlow HL, Ginzler E, Pang S, New M. Androgeni plasmatici bassi nelle donne con lupus eritematoso sistemico. Artrite Rheum 1987;30:241-8.
11. - Stern R, Fishman J, Brusman H, Kunkel HG. Lupus eritematoso sistemico associato alla sindrome di Klinefelter. Artrite Rheum 1977;20:18-22.
12. - Cohen JHM, Danel L, Cordier G, Saez S, Revillard JP. Recettori di steroidi sessuali nelle cellule T periferiche: assenza di recettori degli androgeni e restrizione dei recettori degli estrogeni alle cellule OKT8 positive. J Immunol 1983;131:2767-71.
13. - Kelley VE, Winkelstein A. Glomerulonefrite legata all'età e al sesso nei topi bianchi della Nuova Zelanda. Clin Immunol Immunopathol 1980; 16:142-50.
14. -Roubinian JR, Talal N, Greenspan JS, Goodman JR, Siiteri PK. Il trattamento ritardato con androgeni prolunga la sopravvivenza nel lupus murino. J Clin Invest 1979;63:902-11.
15. -Roubinian JR, Talal N, Greenspan JS, Goodman JR, Siiteri PK. Effetto della castrazione e del trattamento con ormoni sessuali sulla sopravvivenza, sugli anticorpi anti-acido nucleico e sulla glomerulonefrite nei topi NZB/NZW F1. J Exp Med 1978;147:1568-83.
16. Sánchez-Guerrero J, Romero-Díaz J, Mendoza-Fuentes A, Mestanza-Peralta M, Cravioto MC. Menopausa nel lupus eritematoso sistemico. Età alla presentazione e caratteristiche cliniche. Artrite Rheum 1998;41:S67
17. La società nordamericana della menopausa. Raccomandazioni per l'uso di estrogeni e progestinici nelle donne in peri e postmenopausa: presa di posizione dell'ottobre 2004 della North American Menopause Society. Menopausa 2004;11:589-600.
18. Sánchez-Guerrero J, Karlson EW, Liang MH, Hunter DJ, Speizer FE, Colditz GA. Uso passato di contraccettivi orali e rischio di sviluppare lupus eritematoso sistemico. Artrite Rheum 1997;40:804-8.
19. Meier CR, Sturkenboom MC, Cohen AS, Jick H. Terapia sostitutiva con estrogeni postmenopausali e rischio di sviluppare lupus eritematoso sistemico o lupus discoide. J Rheumatol 1998;25:1515-9.
20. Sánchez-Guerrero J, Uribe AG, Jiménez-Santana L, et al. Una prova di metodi contraccettivi nelle donne con lupus eritematoso sistemico. N Engl J Med 2005;353:2539-49.
21. Petri M, Kim MY, Kalunian KC, et al. Contraccettivi orali combinati nelle donne con lupus eritematoso sistemico. N Engl J Med 2005;353:2550-8.
22. Arden NK, Lloyd ME, Spector TD, Hughes GRV. Sicurezza della terapia ormonale sostitutiva (HRT) nel lupus eritematoso sistemico (LES). Lupus 1994;3:11-3.
23. Kreidstein S, Urowitz MB, Gladman DD, Gough J. Terapia ormonale sostitutiva nel lupus eritematoso sistemico. J Rheumatol 1997;24:2149-52.
24. Mok CC, Lau CS, Ho CT, Lee KW, Mok MY, Wong RW. Sicurezza della terapia ormonale sostitutiva nelle pazienti in postmenopausa con lupus eritematoso sistemico. Scand J Rheumatol 1998;27:342-6.
25. Buyon JP, Petri MA, Kim MY, et al. L'effetto della terapia ormonale sostitutiva combinata con estrogeni e progesterone sull'attività della malattia nel lupus eritematoso sistemico: uno studio randomizzato. Ann Intern Med 2005;142:953-62.
26. - Bombardier C, Gladman DD, Urowitz MB, Caron D, Chang CH e il Committee on Prognosis Studies in SLE. Derivazione dello SLEDAI. Artrite Rheum 1992;35:630-40.
27. - Petri M, Genovese M, Engle E, Hochberg M. Definizione, incidenza e descrizione clinica della riacutizzazione nel lupus eritematoso sistemico. Artrite Rheum 1991; 34:937-44.
28. Gladman DD, Ibañez D, Urowitz MB. Indice di attività della malattia del lupus eritematoso sistemico 2000. J Rheumatol 2002;29:288-91.
29. Greene JG. Costruzione di una scala climaterica standard. Maturità 1998;29:25-31.
30. Beck AT, Steer RA, Brown GK. Beck Depression Inventory - Manuale della seconda edizione. San Antonio (TX): The Psychological Corporation; 2000.
31. - Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, McShane DJ, Rothfield NF, et al. I criteri rivisti del 1982 per la classificazione del lupus eritematoso sistemico. Artrite Rheum 1982;25:1271-7.

Supportato dal Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología de México (CONACYT) (Grant 3367P-M).

La terapia ormonale e il calcio saranno forniti rispettivamente da Wyeth México e Whitehall-Robbins; nessuna delle due società parteciperà alla progettazione del processo, alla raccolta e all'analisi dei dati o alla stesura del manoscritto.

Le attrezzature informatiche del Dipartimento di Biologia della Riproduzione serviranno per intraprendere lo studio.

Gli impiegati amministrativi, gli ausiliari sanitari e gli infermieri degli Ambulatori di Reumatologia e di Salute della Riproduzione daranno un supporto globale allo studio, senza alcun compenso aggiuntivo.

I compensi o il pagamento degli straordinari ai ricercatori principali e agli assistenti di ricerca non sono disponibili.

I costi medici degli effetti collaterali comparsi nell'ambito dello studio saranno coperti dall'Istituto.