ClinSeq: En storstilet medicinsk sekvensering af klinisk forskningspilotundersøgelse

• INKLUSIONSKRITERIER:

Gruppe A

Rekruttering og tilmelding til gruppe A er afsluttet. For det meste gjaldt de samme inklusions- og eksklusionskriterier og begrundelser for A1-, A2- og A3-kohorterne, men der er noteret undtagelser for nogle kriterier. Samlet set omfattede disse kriterier:

-Kriterium #1 (A1): 25 % af deltagerne i denne kohorte har kendt koronararteriesygdom (CAD), som er defineret som historie med: myokardieinfarkt, stille myokardieinfarkt, stentplacering, re-vaskularisering, 50 % eller mere arteriel blokering, et calcium

score højere end 95. centil baseret på deres alder, køn og race (ved hjælp af MESA-beregneren på www.mesa-nhlbi.org/Calcium), eller en stærk familiehistorie med CAD sammen med en personlig historie om en potentielt CAD-relateret biokemisk fænotype, såsom forhøjet

lipoprotein (a) (Lp(a)).

• Begrundelse: Da CAD oprindeligt var målfænotypen under undersøgelse, var det afgørende at inkludere et minimalt antal deltagere med dokumenteret sygdom.

  • Kriterium #2 (A1 & A2): Personer, der er kvalificerede til denne undersøgelse, skal være ikke-rygere på tidspunktet for tilmelding, til vores formål defineret som en person, der ikke har røget regelmæssigt i løbet af de foregående 12 måneder (Wilson et al., 1998) ).

• Begrundelse: Fordi vores undersøgelse oprindeligt havde til formål at identificere den genetiske underbygning af CAD, udelukkede vi personer, der var rygere, fordi det er en væsentlig, kendt risikofaktor for CAD.

  -Kriterium #3 (A1 og A2): Personer uden CAD skal være 45-65 år, og personer med CAD skal være 35-65 år.

• Begrundelse: Vi valgte vores aldersgruppe baseret på manifestationerne af vores målfænotype. Vi valgte den nedre grænse for denne afskæring for at rekruttere en kohorte, hvis målinger af koronararterieforkalkning (CAC) spænder fra normal til syg, og det har vist sig, at unormal CAC er sjældent under denne alder (Janowitz, Agatston, Kaplan og Viamonte , 1993). Den nedre grænse for aldersgruppen

er blevet udvidet i tilfælde af CAD-deltagere for at give mulighed for tilmelding af personer med særlig alvorlig personlig eller familiehistorie med hjerte-kar-sygdomme. En øvre aldersgrænse på 65 år blev valgt for at give mulighed for longitudinelle undersøgelser af deltagere.

-Kriterium #4 (A3): Enkeltpersoner skal være i alderen 18-65 år.

• Begrundelse: Som for A1- og A2-kohorten blev en øvre aldersgrænse på 65 år valgt for at give mulighed for longitudinelle undersøgelser af deltagere. Men i modsætning til A1 og A2 årgangene er der valgt en nedre aldersgrænse på 18 år, fordi vi ikke længere primært interesserer os for en hjertekarsygdoms fænotype.

  -Kriterium #5 (Alle kohorter): Forsøgspersoner skal opholde sig i hovedstadsområdet DC og Baltimore eller rejse til CRC på regelmæssig basis for opfølgning, eller være villige til at rejse til NIH efter behov for protokoldeltagelse for egen regning (med undtagelse af nogle deltagere med CAD, som havde ekstremt overbevisende personlig eller familiemæssig sygdomshistorie, og vi blev enige om at dække omkostningerne til deres transport, måltider og logi dækket til kliniske besøg, fordi de ellers ikke kunne deltage).

• Begrundelse: Dette kriterium er designet til at minimere forsøgspersoners modvilje mod at deltage i igangværende undersøgelsesaktiviteter, såsom supplerende undersøgelser og vende tilbage for at modtage genetiske testresultater.

  -Kriterium #6: Førstegradsslægtninge til tilmeldte ClinSeq-deltagere er ikke kvalificerede, medmindre de falder i gruppe B.

• Begrundelse: Disse individer deler i gennemsnit 50 % af deres gener på autosomale loci, hvilket muligvis reducerer styrken af ​​en undersøgelse, såsom ClinSeq , med fokus på almindelige sygdomme.

  • Kriterium #7: Personer, der er direkte involveret i indsamling og analyse af de kliniske data og genotypedata, herunder den primære efterforsker, de associerede efterforskere, ClinSeq-personalet involveret i forsøgspersonerne på det kliniske niveau (såsom sygeplejersken, genetisk rådgiver osv. .), og personalet hos NISC, der er involveret i at generere og analysere sekvensdataene, er ikke berettigede.

• Begrundelse: Disse personers deltagelse kan udgøre en interessekonflikt (COI) og føre til uønskede hændelser (AE'er).

  -Kriterium #9: Personer, der allerede er tilmeldt en anden undersøgelse, der giver genom- eller exome-sekventering, såsom GENE-FORECAST-undersøgelsen (14-HG_0048), er ikke berettigede.

• Begrundelse: De resultater, vi leverer, vil ikke længere være nødvendige for deltageren. Derudover vil resultaterne ikke længere være nye for deltageren, hvilket gør dem uegnede til al social og adfærdsmæssig forskning, der sigter mod at forstå virkningen af ​​returnering af resultater. Da dette i høj grad begrænser deres deltagelse i projektet, foreslår vi at udelukke disse deltagere.

  -Kriterium #11: Voksne, der ikke kan eller kan blive ude af stand til at give samtykke, er udelukket fra denne undersøgelse.

• Begrundelse: Fordi undersøgelsen er interesseret i at lære, hvordan folk træffer samtykkebeslutninger, deres holdninger og brug af personlige testresultater, er disse personer udelukket fra projektet.

Følgende deltagere er/var berettiget til projekter relateret til mål 1A-C & 2:

• Mål 1A: Deltagere, der er berettiget til dette projekt, skal være over 18 år og have modtaget et medicinsk egnet genetisk resultat inden for de sidste seks måneder.

  --Begrundelse: Kun personer med et resultat kan interviewes og spørges, fordi vi er interesserede i deres erfaringer.

• Mål 1B: Rekruttering og dataindsamling er afsluttet. Berettigelseskriterier omfattede: (1) samtykke til ClinSeq-projektet mellem 2012-2018, (2) gennemførelse af Baseline Survey og (3) at være over 18 år gammel.

• Mål 1C: Rekruttering og dataindsamling er afsluttet. Kvalificering til inklusion i dette projekt var baseret på: (1) at have en negativ sekundær fundrapport tilgængelig fra exome-sekvensdataanalyse og (2) samtykke til at deltage i et randomiseret kontrolforsøg med resultater, der returnerer.

  • Begrundelse: Kun deltagere med negative sekundære resultater blev inkluderet i undersøgelsen, da projektet til at begynde med kun fokuserer på returnering af disse resultater.

Mål 2: Rekruttering og dataindsamling er afsluttet. Deltagere, der var kvalificerede til denne gruppe, havde en variant af interesse identificeret i et gen/gener relateret til diabetes eller andre metaboliske sygdomme relateret til glukosemetabolisme.

--Begrundelse: Vi er interesserede i at forstå, om specifikke genetiske varianter har fænotypiske konsekvenser, og det er derfor nødvendigt at have en variant for at inkludere et individs data i vores datasæt.

Gruppe B

Rekruttering og tilmelding til gruppe B er lukket. Berettigelsen til gruppe B var forskellig fra gruppe A. Gruppe B-berettigelse kræves:

-Kriterium #1: At have en pårørende tilmeldt gruppe A

--Begrundelse: Der var to begrundelser for at inkludere pårørende i gruppe B i undersøgelsen. Den første er, at vi ønskede at igangsætte standardbehandlingsmetoder for kendte sygdomsenheder. For eksempel er det klinisk indiceret at udføre familieundersøgelser af pårørende til personer med familiær hyperkolesterolæmi for at identificere personer med høj risiko for denne livstruende lidelse. Det andet var, at vi evt

nogle gange havde brug for yderligere genetiske data om familierne for at hjælpe os med at afgøre, om en genetisk variant er forbundet med en sygdomsfænotype (både i tilfælde, hvor vi havde nogle beviser for sammenhængen mellem varianten og sygdommen, således at varianten var mistænkt for at forårsage sygdom og i tilfælde hvor vi havde få eller ingen beviser for en sådan sammenhæng, så varianten kan forårsage sygdom).

-Kriterium #2: At være over 18 år, medmindre den fænotype, der undersøges, påvirker børn

--Begrundelse: Vi udelukkede børn, medmindre sygdommen forårsager symptomer i barndommen på grund af vores bekymring for, at en sådan genetisk testning kunne udgøre en risiko for disse børn uden kendt fordel.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Ingen udelukkelse, da rekruttering og tilmelding er lukket.