ClinSeq: uno studio pilota di ricerca clinica sul sequenziamento medico su larga scala

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Gruppo A

Il reclutamento e l'iscrizione al Gruppo A sono terminati. Per la maggior parte, gli stessi criteri e giustificazioni di inclusione ed esclusione si applicavano alle coorti A1, A2 e A3, ma sono state notate eccezioni per alcuni criteri. Nel complesso, tali criteri includevano:

-Criterio n. 1 (A1): il 25% dei partecipanti a questa coorte ha una malattia coronarica (CAD) nota, definita come anamnesi di: infarto miocardico, infarto miocardico silente, posizionamento di stent, rivascolarizzazione, 50% o più blocco arterioso, un calcio

punteggio superiore al 95° percentile in base a età, sesso e razza (utilizzando il calcolatore MESA su www.mesa-nhlbi.org/Calcium), o una forte storia familiare di CAD insieme a una storia personale di un fenotipo biochimico potenzialmente correlato alla CAD, come elevata

lipoproteina (a) (Lp(a)).

• Giustificazione: poiché la CAD era inizialmente il fenotipo bersaglio in fase di studio, era fondamentale includere un numero minimo di partecipanti con malattia documentata.

  • Criterio n. 2 (A1 e A2): gli individui idonei per questo studio devono essere non fumatori al momento dell'arruolamento, per i nostri scopi definiti come qualcuno che non ha fumato regolarmente durante i 12 mesi precedenti (Wilson et al., 1998 ).

• Giustificazione: poiché il nostro studio originariamente mirava a identificare le basi genetiche della CAD, abbiamo escluso le persone che erano fumatori perché è un fattore di rischio significativo e noto per la CAD.

  -Criterio n. 3 (A1 e A2): gli individui senza CAD devono avere un'età compresa tra 45 e 65 anni e gli individui con CAD devono avere un'età compresa tra 35 e 65 anni.

• Giustificazione: abbiamo selezionato la nostra fascia di età in base alle manifestazioni del nostro fenotipo target. Abbiamo selezionato il limite inferiore di questo limite per reclutare una coorte le cui misurazioni della calcificazione dell'arteria coronaria (CAC) vanno da normali a malate, ed è stato dimostrato che il CAC anormale è raro al di sotto di questa età (Janowitz, Agatston, Kaplan e Viamonte , 1993). Il limite inferiore della fascia di età

è stato ampliato nel caso dei partecipanti CAD per consentire l'arruolamento di individui con storia personale o familiare particolarmente grave di malattie cardiovascolari. È stato scelto un limite di età superiore di 65 anni per consentire lo studio longitudinale dei partecipanti.

-Criterio n. 4 (A3): gli individui devono avere un'età compresa tra 18 e 65 anni.

• Motivazione: Come per la coorte A1 e A2, è stato scelto un limite massimo di età di 65 anni per consentire lo studio longitudinale dei partecipanti. Tuttavia, contrariamente alle coorti A1 e A2, è stato scelto un limite di età inferiore di 18 anni perché non siamo più interessati principalmente a un fenotipo di malattia cardiovascolare.

  -Criterio n. 5 (tutte le coorti): i soggetti devono risiedere nelle aree metropolitane DC e Baltimora o recarsi regolarmente al CRC per il follow-up o essere disposti a recarsi all'NIH secondo necessità per la partecipazione al protocollo a proprie spese (ad eccezione di alcuni partecipanti con CAD che avevano una storia personale o familiare di malattia estremamente convincente e abbiamo accettato di coprire i costi del loro trasporto, vitto e alloggio coperti per le visite cliniche perché altrimenti non avrebbero potuto partecipare).

• Motivazione: Questo criterio è concepito per ridurre al minimo la riluttanza dei soggetti a partecipare alle attività di studio in corso, come gli studi accessori e tornare a ricevere i risultati dei test genetici.

  -Criterio n. 6: i parenti di primo grado dei partecipanti ClinSeq iscritti non sono idonei a meno che non rientrino nel gruppo B.

• Giustificazione: questi individui condividono in media il 50% dei loro geni su loci autosomici, riducendo così forse il potere di uno studio, come ClinSeq, con un focus sulle malattie comuni.

  • Criterio n. 7: individui direttamente coinvolti nella raccolta e nell'analisi dei dati clinici e di genotipizzazione, inclusi il ricercatore principale, i ricercatori associati, il personale ClinSeq coinvolto con i soggetti a livello clinico (come l'infermiere, il consulente genetico, ecc. .), e il personale del NISC coinvolto nella generazione e nell'analisi dei dati di sequenza non sono idonei.

• Motivazione: la partecipazione di queste persone può presentare un conflitto di interessi (COI) e portare a eventi avversi (AE).

  -Criterio n. 9: gli individui che sono già arruolati in un altro studio che fornisce il sequenziamento del genoma o dell'esoma, come lo studio GENE-FORECAST (14-HG_0048) non sono ammissibili.

• Giustificazione: i risultati che forniamo non saranno più necessari al partecipante. Inoltre, i risultati non saranno più nuovi per il partecipante, rendendolo non idoneo per tutte le ricerche sociali e comportamentali volte a comprendere l'impatto del ritorno dei risultati. Poiché ciò limita fortemente la loro partecipazione al progetto, proponiamo di escludere questi partecipanti.

  -Criterio n. 11: gli adulti che non possono o potrebbero diventare incapaci di acconsentire sono esclusi da questo studio.

• Motivazione: poiché lo studio è interessato a conoscere come le persone prendono decisioni sul consenso, i loro atteggiamenti e l'uso dei risultati dei test personali, queste persone sono escluse dal progetto.

I seguenti partecipanti sono/erano ammissibili a progetti relativi agli Obiettivi 1A-C e 2:

• Obiettivo 1A: i partecipanti ammissibili a questo progetto devono avere più di 18 anni e aver ricevuto un risultato genetico perseguibile dal punto di vista medico negli ultimi sei mesi.

  --Giustificazione: solo le persone con un risultato possono essere intervistate e intervistate perché siamo interessati alle loro esperienze.

• Obiettivo 1B: il reclutamento e la raccolta dei dati sono stati completati. I criteri di ammissibilità includevano: (1) consenso al progetto ClinSeq tra il 2012 e il 2018, (2) completamento dell'indagine di riferimento e (3) età superiore ai 18 anni.

• Obiettivo 1C: il reclutamento e la raccolta dei dati sono stati completati. L'ammissibilità per l'inclusione in questo progetto si basava su: (1) disporre di un rapporto di individuazione secondario negativo disponibile dall'analisi dei dati della sequenza dell'esoma e (2) acconsentire a partecipare a uno studio di controllo randomizzato sulla restituzione dei risultati.

  • Motivazione: solo i partecipanti con risultati secondari negativi sono stati inclusi nello studio poiché il progetto si concentra inizialmente solo sulla restituzione di questi risultati.

Obiettivo 2: il reclutamento e la raccolta dei dati sono stati completati. I partecipanti idonei per questo gruppo avevano una variante di interesse identificata in uno o più geni correlati al diabete o ad altre malattie metaboliche correlate al metabolismo del glucosio.

--Giustificazione: siamo interessati a capire se specifiche varianti genetiche hanno conseguenze fenotipiche, pertanto è necessario disporre di una variante per l'inclusione dei dati di un soggetto nel nostro set di dati.

Gruppo B

Le assunzioni e le iscrizioni al Gruppo B sono chiuse. L'idoneità per il gruppo B era distinta dal gruppo A. L'idoneità al gruppo B richiedeva:

-Criterio #1: Avere un parente iscritto al Gruppo A

--Motivazione: ci sono state due giustificazioni per includere i parenti nel gruppo B dello studio. Il primo è che desideravamo avviare approcci standard di cura per entità patologiche note. Ad esempio, è clinicamente indicato eseguire studi familiari di parenti di persone con ipercolesterolemia familiare per identificare le persone ad alto rischio per questo disturbo potenzialmente letale. La seconda era che possiamo

a volte sono necessari ulteriori dati genetici sulle famiglie per aiutarci a determinare se una variante genetica è associata a un fenotipo di malattia (sia nei casi in cui avevamo qualche evidenza del legame tra la variante e la malattia, quindi si sospettava che la variante causasse la malattia sia nei casi dove avevamo poca o nessuna prova di tale collegamento, quindi la variante potrebbe causare la malattia).

-Criterio n. 2: Avere più di 18 anni, a meno che il fenotipo in studio non colpisca i bambini

--Motivazione: abbiamo escluso i bambini a meno che la malattia non causi sintomi durante l'infanzia a causa della nostra preoccupazione che tali test genetici possano rappresentare un rischio per questi bambini senza benefici noti.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Nessuna esclusione in quanto il reclutamento e l'iscrizione sono chiusi.