ClinSeq: Rozsáhlá pilotní studie klinického výzkumu s lékařským sekvenováním

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Skupina A

Nábor a registrace do skupiny A je dokončena. Pro kohorty A1, A2 a A3 se většinou uplatňovala stejná kritéria pro zařazení a vyloučení a zdůvodnění, ale u některých kritérií byly zaznamenány výjimky. Celkově tato kritéria zahrnovala:

– Kritérium č. 1 (A1): 25 % účastníků této kohorty má známé onemocnění koronárních tepen (CAD), které je definováno jako anamnéza: infarktu myokardu, tichého infarktu myokardu, umístění stentu, revaskularizace, 50 % nebo více arteriální blokáda, vápník

skóre vyšší než 95. centil na základě jejich věku, pohlaví a rasy (pomocí kalkulátoru MESA na www.mesa-nhlbi.org/Calcium), nebo silná rodinná anamnéza CAD spolu s osobní anamnézou potenciálně souvisejícího biochemického fenotypu CAD, jako je např.

lipoprotein (a) (Lp(a)).

• Odůvodnění: Vzhledem k tomu, že ICHS byla původně cílovým fenotypem, který byl studován, bylo zásadní zahrnout minimální počet účastníků s dokumentovaným onemocněním.

  • Kritérium č. 2 (A1 a A2): Osoby způsobilé pro tuto studii musí být v době zápisu nekuřáky, pro naše účely definované jako osoby, které nekouřily pravidelně během předchozích 12 měsíců (Wilson et al., 1998 ).

• Odůvodnění: Protože naše studie původně měla za cíl identifikovat genetické základy CAD, vyloučili jsme jedince, kteří byli kuřáky, protože jde o významný známý rizikový faktor pro CAD.

  -Kritérium č. 3 (A1 a A2): Jednotlivci bez CAD musí být ve věku 45–65 let a jedinci s CAD musí být ve věku 35–65 let.

• Odůvodnění: Věkové rozmezí jsme vybrali na základě projevů našeho cílového fenotypu. Zvolili jsme spodní hranici této mezní hodnoty, abychom získali kohortu, jejíž měření kalcifikace koronárních tepen (CAC) se pohybuje od normálních po nemocné, a ukázalo se, že abnormální CAC je v tomto věku vzácná (Janowitz, Agatston, Kaplan a Viamonte , 1993). Spodní hranice věkového rozmezí

byla rozšířena v případě účastníků CAD, aby umožnila zápis jedinců se zvláště závažnou osobní nebo rodinnou anamnézou kardiovaskulárního onemocnění. Byla zvolena horní věková hranice 65 let, aby bylo umožněno longitudinální studium účastníků.

– Kritérium č. 4 (A3): Jednotlivcům musí být 18–65 let.

• Odůvodnění: Stejně jako u kohorty A1 a A2 byla zvolena horní věková hranice 65 let, aby se umožnilo dlouhodobé studium účastníků. Na rozdíl od kohort A1 a A2 však byla zvolena nižší věková hranice 18 let, protože nás již primárně nezajímá fenotyp kardiovaskulárního onemocnění.

  – Kritérium č. 5 (všechny kohorty): Subjekty musí pobývat v metropolitních oblastech DC a Baltimoru nebo pravidelně cestovat do CRC za účelem sledování, nebo být ochotni cestovat do NIH podle potřeby pro účast v protokolu na vlastní náklady (s výjimkou některých účastníků s CAD, kteří měli extrémně přesvědčivou osobní nebo rodinnou anamnézu onemocnění a my jsme souhlasili s tím, že uhradíme náklady na jejich dopravu, jídlo a ubytování hrazené v případě klinických návštěv, protože se jinak nemohli zúčastnit).

• Odůvodnění: Toto kritérium je navrženo tak, aby minimalizovalo neochotu subjektů účastnit se probíhajících studijních činností, jako jsou doplňkové studie, a vrátit se k získání výsledků genetického testování.

  -Kritérium #6: Příbuzní prvního stupně zapsaných účastníků ClinSeq nejsou způsobilí, pokud nespadají do skupiny B.

• Odůvodnění: Tito jedinci sdílejí v průměru 50 % svých genů na autozomálních lokusech, což možná snižuje sílu studie, jako je ClinSeq , se zaměřením na běžná onemocnění.

  • Kritérium č. 7: Jednotlivci, kteří se přímo podílejí na shromažďování a analýze klinických a genotypových dat, včetně hlavního zkoušejícího, přidružených zkoušejících, personálu ClinSeq zabývajícího se subjekty na klinické úrovni (jako je praktický lékař, genetický poradce atd. .) a zaměstnanci NISC, kteří se podílejí na generování a analýze sekvenčních dat, jsou nezpůsobilí.

• Odůvodnění: Účast těchto osob může představovat střet zájmů (COI) a vést k nežádoucím událostem (AE).

  -Kritérium č. 9: Jednotlivci, kteří jsou již zapsáni do jiné studie, která poskytuje sekvenování genomu nebo exomu, jako je studie GENE-FORECAST (14-HG_0048), nejsou způsobilí.

• Odůvodnění: Výsledky, které poskytujeme, již účastník nebude potřebovat. Kromě toho výsledky již nebudou pro účastníka nové, takže nebudou způsobilé pro žádný sociální a behaviorální výzkum zaměřený na pochopení dopadu návratnosti výsledků. Protože to výrazně omezuje jejich účast v projektu, navrhujeme tyto účastníky vyloučit.

  - Kritérium č. 11: Dospělí, kteří nemohou nebo se mohou stát neschopnými souhlasu, jsou z této studie vyloučeni.

• Odůvodnění: Protože se studie zajímá o to, jak se lidé rozhodují o souhlasu, jejich postoje a využití výsledků osobních testů, jsou tito jedinci z projektu vyloučeni.

Následující účastníci jsou/byli způsobilí pro projekty související s cíli 1A-C a 2:

• Cíl 1A: Účastníci způsobilí pro tento projekt musí být starší 18 let a za posledních šest měsíců obdrželi lékařsky proveditelný genetický výsledek.

  --Odůvodnění: Pouze jednotlivci s výsledkem mohou být dotazováni a dotazováni, protože nás zajímají jejich zkušenosti.

• Cíl 1B: Nábor a sběr dat jsou dokončeny. Kritéria způsobilosti zahrnovala: (1) souhlas s projektem ClinSeq v letech 2012–2018, (2) dokončení základního průzkumu a (3) věk nad 18 let.

• Cíl 1C: Nábor a sběr dat jsou dokončeny. Způsobilost pro zařazení do tohoto projektu byla založena na: (1) mít k dispozici zprávu o negativním sekundárním nálezu z analýzy dat exomové sekvence a (2) souhlasu s účastí v randomizované kontrolní studii návratnosti výsledků.

  • Odůvodnění: Do studie byli zahrnuti pouze účastníci s negativními výsledky sekundárních nálezů, protože projekt je zpočátku zaměřen pouze na návrat těchto výsledků.

Cíl 2: Nábor a sběr dat jsou dokončeny. Účastníci způsobilí pro tuto skupinu měli variantu zájmu identifikovanou v genu/genech souvisejících s diabetem nebo jinými metabolickými onemocněními souvisejícími s metabolismem glukózy.

--Odůvodnění: Zajímá nás, zda konkrétní genetické varianty mají fenotypové důsledky, proto je pro zahrnutí dat subjektu do našeho souboru dat vyžadována varianta.

Skupina B

Nábor a přihlašování do skupiny B je uzavřeno. Způsobilost pro skupinu B byla odlišná od skupiny A. Požadovaná způsobilost pro skupinu B:

– Kritérium č. 1: Mít příbuzného zapsaného ve skupině A

--Odůvodnění: Pro zařazení příbuzných do skupiny B studie existovala dvě odůvodnění. První je, že jsme chtěli iniciovat standardní přístupy péče o známé entity onemocnění. Například je klinicky indikováno provádět rodinné studie příbuzných osob s familiární hypercholesterolémií k identifikaci osob s vysokým rizikem této život ohrožující poruchy. Druhým bylo, že můžeme

někdy potřebovali další genetická data o rodinách, aby nám pomohla určit, zda je genetická varianta spojena s fenotypem onemocnění (jak v případech, kdy jsme měli nějaké důkazy o spojení mezi variantou a onemocněním, takže bylo podezření, že varianta způsobuje onemocnění, tak v případech kde jsme měli málo nebo žádné důkazy o takové souvislosti, takže varianta může způsobit onemocnění).

-Kritérium č. 2: Být starší 18 let, pokud studovaný fenotyp neovlivňuje děti

--Odůvodnění: Vyloučili jsme děti, pokud nemoc nezpůsobuje příznaky v dětství, protože se obáváme, že takové genetické testování by mohlo pro tyto děti představovat riziko bez známého přínosu.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Žádné vyloučení, protože nábor a registrace jsou uzavřeny.