ClinSeq: Eine groß angelegte klinische Pilotstudie zur medizinischen Sequenzierung

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Gruppe A

Die Rekrutierung und Einschreibung in die Gruppe A ist abgeschlossen. Für die A1-, A2- und A3-Kohorten galten größtenteils die gleichen Ein- und Ausschlusskriterien und Begründungen, bei einigen Kriterien wurden jedoch Ausnahmen festgestellt. Insgesamt umfassten diese Kriterien:

-Kriterium Nr. 1 (A1): 25 % der Teilnehmer in dieser Kohorte haben eine bekannte koronare Herzkrankheit (KHK), die definiert ist als Vorgeschichte von: Myokardinfarkt, stillem Myokardinfarkt, Stent-Platzierung, Revaskularisierung, 50 % oder mehr arterielle Blockade, ein Kalzium

Punktzahl größer als das 95. Perzentil basierend auf Alter, Geschlecht und Rasse (unter Verwendung des MESA-Rechners unter www.mesa-nhlbi.org/Calcium), oder eine starke Familienanamnese von KHK zusammen mit einer persönlichen Vorgeschichte eines möglicherweise KHK-bezogenen biochemischen Phänotyps, wie z. B. erhöht

Lipoprotein (a) (Lp(a)).

• Begründung: Da KHK ursprünglich der untersuchte Zielphänotyp war, war es entscheidend, eine minimale Anzahl von Teilnehmern mit dokumentierter Krankheit einzubeziehen.

  • Kriterium Nr. 2 (A1 & A2): Personen, die für diese Studie in Frage kommen, müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung Nichtraucher sein, für unsere Zwecke definiert als jemand, der in den letzten 12 Monaten nicht regelmäßig geraucht hat (Wilson et al., 1998 ).

• Begründung: Da unsere Studie ursprünglich darauf abzielte, die genetischen Grundlagen von CAD zu identifizieren, schlossen wir Personen aus, die Raucher waren, da dies ein signifikanter, bekannter Risikofaktor für CAD ist.

  -Kriterium Nr. 3 (A1 und A2): Personen ohne KHK müssen 45-65 Jahre alt sein, und Personen mit KHK müssen 35-65 Jahre alt sein.

• Begründung: Wir haben unsere Altersspanne basierend auf den Manifestationen unseres Zielphänotyps ausgewählt. Wir haben die untere Grenze dieses Grenzwerts ausgewählt, um eine Kohorte zu rekrutieren, deren Messungen der Koronararterienverkalkung (CAC) von normal bis krank reichen, und es wurde gezeigt, dass abnormale CAC unter diesem Alter selten sind (Janowitz, Agatston, Kaplan & Viamonte , 1993). Die untere Grenze der Altersspanne

wurde im Fall von CAD-Teilnehmern erweitert, um die Aufnahme von Personen mit besonders schwerer persönlicher oder familiärer Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu ermöglichen. Es wurde eine obere Altersgrenze von 65 Jahren gewählt, um eine Längsschnittstudie der Teilnehmer zu ermöglichen.

-Kriterium Nr. 4 (A3): Personen müssen zwischen 18 und 65 Jahre alt sein.

• Begründung: Wie bei der A1- und A2-Kohorte wurde eine obere Altersgrenze von 65 Jahren gewählt, um eine Längsschnittstudie der Teilnehmer zu ermöglichen. Im Gegensatz zu den A1- und A2-Kohorten wurde jedoch eine niedrigere Altersgrenze von 18 Jahren gewählt, da wir nicht mehr primär an einem Phänotyp einer kardiovaskulären Erkrankung interessiert sind.

  -Kriterium Nr. 5 (Alle Kohorten): Die Probanden müssen in den Großstädten DC und Baltimore wohnen oder regelmäßig zur Nachsorge zum CRC reisen oder bereit sein, nach Bedarf für die Teilnahme am Protokoll auf eigene Kosten zum NIH zu reisen (mit Ausnahme einiger Teilnehmer mit CAD, die eine äußerst überzeugende persönliche oder familiäre Krankheitsgeschichte hatten und wir zugestimmt haben, die Kosten für ihren Transport, ihre Mahlzeiten und ihre Unterkunft für klinische Besuche zu übernehmen, da sie sonst nicht teilnehmen könnten).

• Begründung: Dieses Kriterium soll die Zurückhaltung der Probanden gegenüber der Teilnahme an laufenden Studienaktivitäten wie Zusatzstudien und der Rückkehr zum Erhalt von Gentestergebnissen minimieren.

  -Kriterium Nr. 6: Verwandte ersten Grades von eingeschriebenen ClinSeq-Teilnehmern sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, sie fallen in Gruppe B.

• Begründung: Diese Personen teilen im Durchschnitt 50 % ihrer Gene auf autosomalen Loci, wodurch möglicherweise die Aussagekraft einer Studie wie ClinSeq mit einem Fokus auf häufige Krankheiten verringert wird.

  • Kriterium Nr. 7: Personen, die direkt an der Erfassung und Analyse der klinischen und Genotypisierungsdaten beteiligt sind, einschließlich des Hauptprüfarztes, der assoziierten Prüfärzte, der ClinSeq-Mitarbeiter, die mit den Probanden auf klinischer Ebene befasst sind (z. B. der Krankenpfleger, der genetische Berater usw .) und die Mitarbeiter von NISC, die an der Generierung und Analyse der Sequenzdaten beteiligt sind, sind nicht förderfähig.

• Begründung: Die Teilnahme dieser Personen kann einen Interessenkonflikt (COI) darstellen und zu unerwünschten Ereignissen (AEs) führen.

  -Kriterium Nr. 9: Personen, die bereits in eine andere Studie eingeschrieben sind, die Genom- oder Exomsequenzierung anbietet, wie z. B. die GENE-FORECAST-Studie (14-HG_0048), sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Begründung: Die von uns bereitgestellten Ergebnisse werden vom Teilnehmer nicht mehr benötigt. Darüber hinaus sind die Ergebnisse für den Teilnehmer nicht mehr neu, was ihn für alle Sozial- und Verhaltensforschungen, die darauf abzielen, die Auswirkungen der Rückgabe von Ergebnissen zu verstehen, ungeeignet macht. Da dies ihre Teilnahme am Projekt stark einschränkt, schlagen wir vor, diese Teilnehmer auszuschließen.

  -Kriterium Nr. 11: Erwachsene, die nicht einwilligen können oder werden könnten, werden von dieser Studie ausgeschlossen.

• Begründung: Da die Studie daran interessiert ist zu erfahren, wie Menschen Einwilligungsentscheidungen treffen, ihre Einstellungen und die Verwendung persönlicher Testergebnisse, werden diese Personen aus dem Projekt ausgeschlossen.

Die folgenden Teilnehmer sind/waren für Projekte im Zusammenhang mit den Zielen 1A-C und 2 förderfähig:

• Ziel 1A: Teilnehmer, die für dieses Projekt in Frage kommen, müssen über 18 Jahre alt sein und in den letzten sechs Monaten ein medizinisch verwertbares genetisches Ergebnis erhalten haben.

  --Begründung: Es können nur Personen mit einem Ergebnis interviewt und befragt werden, da wir an ihren Erfahrungen interessiert sind.

• Ziel 1B: Rekrutierung und Datenerhebung sind abgeschlossen. Zu den Auswahlkriterien gehörten: (1) Zustimmung zum ClinSeq-Projekt zwischen 2012 und 2018, (2) Abschluss der Baseline-Umfrage und (3) über 18 Jahre alt.

• Ziel 1C: Rekrutierung und Datenerhebung sind abgeschlossen. Die Eignung zur Aufnahme in dieses Projekt basierte auf: (1) dem Vorhandensein eines negativen Sekundärbefundberichts aus der Exomsequenzdatenanalyse und (2) der Zustimmung zur Teilnahme an einer randomisierten Kontrollstudie mit Ergebnisrückgabe.

  • Begründung: Es wurden nur Teilnehmer mit negativen Nebenbefundergebnissen in die Studie aufgenommen, da sich das Projekt zunächst nur auf die Rückgabe dieser Ergebnisse konzentriert.

Ziel 2: Rekrutierung und Datenerhebung sind abgeschlossen. Teilnehmer, die für diese Gruppe in Frage kamen, hatten eine interessierende Variante, die in einem Gen/Genen im Zusammenhang mit Diabetes oder anderen Stoffwechselerkrankungen im Zusammenhang mit dem Glukosestoffwechsel identifiziert wurde.

--Begründung: Wir sind daran interessiert zu verstehen, ob bestimmte genetische Varianten phänotypische Konsequenzen haben, daher ist das Vorhandensein einer Variante erforderlich, um die Daten eines Subjekts in unseren Datensatz aufzunehmen.

Gruppe B

Die Rekrutierung und Einschreibung in die Gruppe B ist geschlossen. Die Berechtigung für Gruppe B unterschied sich von Gruppe A. Berechtigung für Gruppe B erforderlich:

-Kriterium Nr. 1: Einen Verwandten haben, der in Gruppe A eingeschrieben ist

--Begründung: Es gab zwei Begründungen für die Einbeziehung von Verwandten in Gruppe B der Studie. Erstens wollten wir Standardbehandlungsansätze für bekannte Krankheitsentitäten initiieren. Beispielsweise ist es klinisch indiziert, Familienstudien von Verwandten von Personen mit familiärer Hypercholesterinämie durchzuführen, um Personen mit hohem Risiko für diese lebensbedrohliche Erkrankung zu identifizieren. Die zweite war, dass wir dürfen

benötigten manchmal zusätzliche genetische Daten zu den Familien, um festzustellen, ob eine genetische Variante mit einem Krankheitsphänotyp assoziiert ist (sowohl in Fällen, in denen wir einige Hinweise auf die Verbindung zwischen der Variante und der Krankheit hatten und die Variante daher im Verdacht stand, eine Krankheit zu verursachen, als auch in Fällen wo wir wenig bis gar keine Hinweise auf einen solchen Zusammenhang hatten, daher kann die Variante Krankheiten verursachen).

-Kriterium Nr. 2: Über 18 Jahre alt sein, es sei denn, der untersuchte Phänotyp betrifft Kinder

--Begründung: Wir haben Kinder ausgeschlossen, es sei denn, die Krankheit verursacht im Kindesalter Symptome, weil wir befürchten, dass solche Gentests ein Risiko für diese Kinder ohne bekannten Nutzen darstellen könnten.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Kein Ausschluss, da die Rekrutierung und Einschreibung geschlossen ist.