Effekten af ​​implanterbar cardioverter-defibrillator hos patienter med ikke-iskæmisk systolisk hjertesvigt på dødelighed (DANISH)

Titel: Et dansk randomiseret, kontrolleret, multicenter studie til vurdering af effektiviteten af ​​implanterbar cardioverter defibrillator hos patienter med ikke-iskæmisk systolisk hjerteinsufficiens på dødelighed.

Indikation: Forebyggelse af dødelighed hos patienter med risiko for pludselig død.

Primært mål: Det primære formål med denne undersøgelse er at bestemme effektiviteten af ​​ICD-terapi sammenlignet med kontrol på endepunktet for død uanset årsag.

Sekundært mål: Undersøgelsens sekundære mål er at afgøre, om ICD-terapi reducerer kardiovaskulær død såvel som pludselig død.

Undersøgelsesdesign: Randomiseret, ublindet, kontrolleret, parallel to-gruppeforsøg.

Primært endepunkt: Tid til død uanset årsag.

Prøvestørrelse: I alt 1000 patienter, hvoraf 500 modtager ICD og 500 patienter, der udgør kontrolgruppen.

Resumé af emnets kriterier for valgbarhed: Patienter med klinisk hjertesvigt, venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 35 %, ikke-iskæmisk ætiologi og NT-proBNP over 200 pg/ml. Patienter i NYHA klasse IV vil kun blive randomiseret, hvis de også opfylder kriterierne for en biventrikulær pacemaker.

Kontrolgruppe: Patienter, der modtager standardbehandling for hjertesvigt, inklusive ACE-hæmmer/angiotensin-receptor-blokker og betablokker, medmindre de ikke tolereres. Aldosteron-antagonisme er valgfrit.

Studievarighed: Studiet omfatter en screeningsperiode på op til 2 år, efterfulgt af en behandlingsfase på minimum 36 måneder.

Screening og randomisering: Efter underskrivelse af informeret samtykke vil screening omfatte sygehistorie, vitale tegn, fysisk undersøgelse, blodkemi, hæmatologi og NT-proBNP. Efter at have opfyldt alle berettigelseskriterier, vil forsøgspersoner blive randomiseret 1:1 til at modtage ICD-implantation eller fortsætte sædvanlig kontrol. Randomisering vil blive stratificeret efter behandling med biventrikulær pacemaker.

Behandling: Efter randomisering skal patienter, der er allokeret til ICD-behandling, modtage denne hurtigst muligt og helst inden for 2 uger (seneste 4 uger). ICD'en vil blive programmeret med anti-takykardi-stimulering og shockterapi.

Vurderinger: Dødsfald og hospitalsindlæggelser for hjertesvigt, slagtilfælde eller arytmier vil blive registreret i hele undersøgelsens varighed. En endepunktsklassifikationskomité vil dømme indlæggelser og dødsfald for årsagssammenhæng.

En uafhængig dataovervågningskomité vil periodisk gennemgå dødelighedsdata under hele undersøgelsen.

Statistiske overvejelser: Medianlevetiden i kontrolgruppen forventes at være 5 år. Der kræves en p-værdi på 5 % (2-sidet) for signifikans sammen med en potens på mindst 80 %. Med en relativ risikoreduktion på 25 % kræves en stikprøvestørrelse på i alt 812 patienter. For at tillade cross-over er der planlagt en stikprøvestørrelse på 1000.

Da hændelsesfrekvensen var lavere end forventet, besluttede styregruppen at forlænge opfølgningen og øge stikprøvestørrelsen lidt til 1150 patienter. For det andet besluttede styregruppen at tilføje kardiovaskulær død som et sekundært resultat.

Primær endepunktsanalyse: Den primære analyse for det primære endepunkt (tid til død uanset årsag) vil anvende intention-to-treat princippet og bruge en overlevelsesanalyse. For hver behandlingsgruppe vil Kaplan-Meier kurver blive estimeret, vist grafisk og sammenlignet ved hjælp af en logrank test. En kovariatjusteret analyse af det primære endepunkt ved hjælp af en Cox proportional hazards model vil blive udført som en understøttende analyse. Hazard ratio og dets tilsvarende 95 % konfidensinterval vil blive estimeret. Forsøgspersoner, der trækker sig fra undersøgelsen tidligt (bortset fra tilbagetrækning af samtykke), vil blive fulgt for potentiel udvikling af det primære endepunkt. Emner, der gennemfører undersøgelsen og ikke oplever den sammensatte begivenhed, vil blive censureret.

Sekundær endepunktsanalyse: Alle sekundære endepunkter for time-to-hændelse vil blive analyseret på samme måde som det primære endepunkt.

Prøvestørrelse: Risikorater er blevet estimeret for placebo- og ICD-grupperne ved hjælp af forsøgspersoner fra en række forskellige databaser (inklusive Echos-databasen og udgivelsen af ​​Definite). Forudsat en 24-måneders tilmeldingsperiode og en 36-måneders opfølgningsperiode (som resulterer i en 5-årig undersøgelse med en minimumsbehandlingsperiode på 3 år og ca. en median overlevelsestid på 60 måneder), vil i alt 812 forsøgspersoner give en 80 % effekt med et 2-sidet signifikansniveau på 5 % for detektering af en reduktion i fare på 25 %.

Sikkerhedsresumé: Emnets forekomst af uønskede hændelser vil blive opstillet i tabel for hver gruppe. Bivirkninger relateret til ICD-implantation vil blive opsummeret. Under retssagen vil upassende stød blive opsummeret.

Dataovervågningsudvalg: Et uafhængigt dataovervågningsudvalg bestående af medlemmer med relevant ekspertise vil blive samlet inden studiestart. Denne komité vil med jævne mellemrum gennemgå sikkerhedsdata.

Endpoint Classification Committee: En ekstern Endpoint Classification Committee vil dømme død som pludselig eller ikke-pludselig under hele undersøgelsen.