Eficácia do Desfibrilador Cardioversor Implantável em Pacientes com Insuficiência Cardíaca Sistólica Não Isquêmica na Mortalidade (DANISH)

Título: Um estudo DANish randomizado, controlado e multicêntrico para avaliar a eficácia do cardioversor desfibrilador implantável em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica não isquêmica na mortalidade.

Indicação: Prevenção da mortalidade em pacientes com risco de morte súbita.

Objetivo primário: O objetivo primário deste estudo é determinar a eficácia da terapia com CDI em comparação com o controle no desfecho de morte por qualquer causa.

Objetivo secundário: Os objetivos secundários do estudo são determinar se a terapia com CDI reduz a morte cardiovascular, bem como a morte súbita.

Desenho do estudo: Ensaio randomizado, não cego, controlado, paralelo de dois grupos.

Endpoint primário: Tempo até a morte por qualquer causa.

Tamanho da amostra: No total, 1.000 pacientes com 500 recebendo CDI e 500 pacientes constituindo o grupo controle.

Resumo dos Critérios de Elegibilidade do Indivíduo: Pacientes com insuficiência cardíaca clínica, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≤ 35%, etiologia não isquêmica e NT-proBNP acima de 200 pg/ml. Os pacientes em classe IV da NYHA só serão randomizados se também preencherem os critérios para marcapasso biventricular.

Grupo controle: pacientes recebendo terapia padrão para insuficiência cardíaca, incluindo inibidor da ECA/bloqueador do receptor da angiotensina e betabloqueador, a menos que não seja tolerado. O antagonismo da aldosterona é opcional.

Duração do estudo: O estudo compreende um período de triagem de até 2 anos, seguido por uma fase de tratamento de no mínimo 36 meses.

Triagem e Randomização: Após a assinatura do consentimento informado, a triagem incluirá histórico médico, sinais vitais, exame físico, química do sangue, hematologia e NT-proBNP. Depois de preencher todos os critérios de elegibilidade, os indivíduos serão randomizados 1:1 para receber implante de CDI ou continuar o controle usual. A randomização será estratificada de acordo com o tratamento com marcapasso biventricular.

Tratamento: Após a randomização, os pacientes alocados para tratamento com CDI devem recebê-lo o mais rápido possível e preferencialmente dentro de 2 semanas (últimas 4 semanas). O CDI será programado com estimulação antitaquicardia e terapia de choque.

Avaliações: Mortes e hospitalizações por insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral ou arritmias serão registradas durante toda a duração do estudo. Um Comitê de Classificação de Pontos Finais julgará hospitalizações e mortes quanto à causalidade.

Um Comitê de Monitoramento de Dados independente revisará periodicamente os dados de mortalidade ao longo do estudo.

Considerações estatísticas: A expectativa de vida média no grupo de controle é de 5 anos. Um valor p de 5% (2 lados) é necessário para significância junto com uma potência de pelo menos 80%. Com uma redução de risco relativo de 25%, é necessário um tamanho de amostra de 812 pacientes no total. Para permitir o cruzamento, um tamanho de amostra de 1000 é planejado.

Como a taxa de eventos foi menor do que o esperado, o comitê diretor decidiu prolongar o acompanhamento e aumentar ligeiramente o tamanho da amostra para 1.150 pacientes. Em segundo lugar, o comitê gestor decidiu incluir a morte cardiovascular como desfecho secundário.

Análise de desfecho primário: A análise principal para o desfecho primário (tempo até a morte por qualquer causa) empregará o princípio de intenção de tratar e usará uma análise de sobrevivência. Para cada grupo de tratamento, as curvas de Kaplan-Meier serão estimadas, exibidas graficamente e comparadas usando um teste de logrank. Uma análise ajustada por covariáveis ​​do endpoint primário usando um modelo de riscos proporcionais de Cox será realizada como uma análise de suporte. A taxa de risco e seu correspondente intervalo de confiança de 95% serão estimados. Os indivíduos que se retirarem do estudo precocemente (exceto por retirada de consentimento) serão acompanhados para o desenvolvimento potencial do endpoint primário. Os indivíduos que concluírem o estudo e não experimentarem o evento composto serão censurados.

Análise de endpoint secundário: Todos os endpoints secundários de tempo até o evento serão analisados ​​de forma semelhante ao endpoint primário.

Tamanho da amostra: As taxas de risco foram estimadas para os grupos placebo e ICD usando indivíduos de uma variedade de bancos de dados (incluindo o banco de dados Echos e a publicação de Definite). Assumindo um período de inscrição de 24 meses e um período de acompanhamento de 36 meses (resultando em um estudo de 5 anos com um período mínimo de tratamento de 3 anos e aproximadamente um tempo médio de sobrevivência de 60 meses), um total de 812 indivíduos fornecerá um Poder de 80% com um nível de significância bilateral de 5% para detectar uma redução de risco de 25%.

Resumo de segurança: A incidência individual de eventos adversos será tabulada para cada grupo. Os eventos adversos relacionados ao implante do CDI serão resumidos. Durante o julgamento choques inapropriados serão resumidos.

Comitê de Monitoramento de Dados: Um Comitê de Monitoramento de Dados independente composto por membros com experiência relevante será montado antes do início do estudo. Este comitê revisará periodicamente os dados de segurança.

Comitê de classificação de endpoints: um comitê externo de classificação de endpoints julgará a morte como súbita ou não repentina ao longo do estudo.