Efficacia del defibrillatore cardioverter impiantabile in pazienti con insufficienza cardiaca sistolica non ischemica sulla mortalità (DANISH)

Titolo: Uno studio DANish randomizzato, controllato, multicentrico per valutare l'efficacia del defibrillatore cardioverter impiantabile in pazienti con insufficienza cardiaca sistolica non ischemica sulla mortalità.

Indicazioni: prevenzione della mortalità nei pazienti a rischio di morte improvvisa.

Obiettivo primario: l'obiettivo primario di questo studio è determinare l'efficacia della terapia ICD rispetto al controllo sull'endpoint della morte per qualsiasi causa.

Obiettivo secondario: gli obiettivi secondari dello studio sono determinare se la terapia ICD riduce la morte cardiovascolare e la morte improvvisa.

Disegno dello studio: studio randomizzato, in cieco, controllato, in parallelo a due gruppi.

Endpoint primario: tempo alla morte per qualsiasi causa.

Dimensione del campione: in totale, 1000 pazienti di cui 500 sottoposti a ICD e 500 pazienti che costituiscono il gruppo di controllo.

Riepilogo dei criteri di ammissibilità del soggetto: pazienti con insufficienza cardiaca clinica, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 35%, eziologia non ischemica e NT-proBNP superiore a 200 pg/ml. I pazienti in classe NYHA IV saranno randomizzati solo se soddisfano anche i criteri per un pacemaker biventricolare.

Gruppo di controllo: pazienti sottoposti a terapia standard per insufficienza cardiaca inclusi ACE-inibitore/bloccante del recettore dell'angiotensina e betabloccanti a meno che non siano tollerati. L'antagonismo con l'aldosterone è facoltativo.

Durata dello studio: lo studio comprende un periodo di screening fino a 2 anni, seguito da una fase di trattamento di un minimo di 36 mesi.

Screening e randomizzazione: dopo la firma del consenso informato, lo screening includerà anamnesi, segni vitali, esame fisico, analisi del sangue, ematologia e NT-proBNP. Dopo aver soddisfatto tutti i criteri di ammissibilità, i soggetti saranno randomizzati 1:1 per ricevere l'impianto di ICD o continuare il consueto controllo. La randomizzazione sarà stratificata in base al trattamento con un pacemaker biventricolare.

Trattamento: dopo la randomizzazione, i pazienti assegnati al trattamento con ICD devono riceverlo il più rapidamente possibile e preferibilmente entro 2 settimane (le ultime 4 settimane). L'ICD sarà programmato con stimolazione antitachicardica e terapia d'urto.

Valutazioni: I decessi e i ricoveri per insufficienza cardiaca, ictus o aritmie saranno registrati per tutta la durata dello studio. Un comitato di classificazione degli endpoint giudicherà i ricoveri e i decessi per causalità.

Un comitato di monitoraggio dei dati indipendente esaminerà periodicamente i dati sulla mortalità durante lo studio.

Considerazioni statistiche: la durata mediana nel gruppo di controllo dovrebbe essere di 5 anni. Per la significatività è richiesto un valore p del 5% (a 2 code) insieme a una potenza di almeno l'80%. Con una riduzione del rischio relativo del 25%, è richiesta una dimensione del campione di 812 pazienti in totale. Per consentire il cross-over è prevista una dimensione del campione di 1000.

Poiché il tasso di eventi era inferiore al previsto, il comitato direttivo ha deciso di prolungare il follow-up e aumentare leggermente la dimensione del campione a 1150 pazienti. In secondo luogo, il comitato direttivo ha deciso di aggiungere la morte cardiovascolare come esito secondario.

Analisi dell'endpoint primario: l'analisi principale per l'endpoint primario (tempo alla morte per qualsiasi causa) impiegherà il principio intent-to-treat e utilizzerà un'analisi di sopravvivenza. Per ciascun gruppo di trattamento, le curve di Kaplan-Meier saranno stimate, visualizzate graficamente e confrontate utilizzando un test logrank. Un'analisi aggiustata per covariata dell'endpoint primario utilizzando un modello di rischi proporzionali di Cox verrà eseguita come analisi di supporto. Verranno stimati l'hazard ratio e il corrispondente intervallo di confidenza al 95%. I soggetti che si ritirano anticipatamente dallo studio (tranne che per il ritiro del consenso) saranno seguiti per il potenziale sviluppo dell'endpoint primario. I soggetti che completano lo studio e non sperimentano l'evento composito verranno censurati.

Analisi dell'endpoint secondario: tutti gli endpoint secondari time-to-event verranno analizzati in modo simile all'endpoint primario.

Dimensione del campione: i tassi di rischio sono stati stimati per i gruppi placebo e ICD utilizzando soggetti da una varietà di database (incluso il database Echos e la pubblicazione di Definite). Ipotizzando un periodo di arruolamento di 24 mesi e un periodo di follow-up di 36 mesi (che risulta in uno studio di 5 anni con un periodo minimo di trattamento di 3 anni e un tempo di sopravvivenza mediano di circa 60 mesi), un totale di 812 soggetti fornirà un 80% di potenza con un livello di significatività bilaterale del 5% per rilevare una riduzione del rischio del 25%.

Riepilogo sulla sicurezza: l'incidenza del soggetto degli eventi avversi sarà tabulata per ciascun gruppo. Verranno riassunti gli eventi avversi correlati all'impianto di ICD. Durante il processo gli shock inappropriati saranno riassunti.

Comitato di monitoraggio dei dati: un comitato di monitoraggio dei dati indipendente composto da membri con competenze pertinenti verrà riunito prima dell'inizio dello studio. Questo comitato esaminerà periodicamente i dati sulla sicurezza.

Comitato di classificazione degli endpoint: un comitato esterno di classificazione degli endpoint giudicherà la morte come improvvisa o non improvvisa durante lo studio.