Eficacia del desfibrilador automático implantable en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica no isquémica sobre la mortalidad (DANISH)

Título: Un estudio multicéntrico, controlado y aleatorizado de DANish para evaluar la eficacia del desfibrilador cardioversor implantable en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica no isquémica sobre la mortalidad.

Indicación: Prevención de la mortalidad en pacientes con riesgo de muerte súbita.

Objetivo principal: el objetivo principal de este estudio es determinar la eficacia de la terapia con DAI en comparación con el control en el punto final de muerte por cualquier causa.

Objetivo secundario: Los objetivos secundarios del estudio son determinar si la terapia con DAI reduce tanto la muerte cardiovascular como la muerte súbita.

Diseño del estudio: Ensayo aleatorizado, no cegado, controlado, de dos grupos paralelos.

Punto final primario: tiempo hasta la muerte por cualquier causa.

Tamaño de la muestra: En total, 1000 pacientes de los cuales 500 recibieron DAI y 500 pacientes constituyendo el grupo control.

Resumen de los criterios de elegibilidad de los sujetos: pacientes con insuficiencia cardíaca clínica, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 35 %, etiología no isquémica y NT-proBNP por encima de 200 pg/ml. Los pacientes en clase IV de la NYHA solo serán aleatorizados si también cumplen los criterios para un marcapasos biventricular.

Grupo de control: pacientes que reciben terapia estándar para la insuficiencia cardíaca, incluidos inhibidores de la ECA/bloqueadores de los receptores de angiotensina y betabloqueadores, a menos que no se toleren. El antagonismo de la aldosterona es opcional.

Duración del estudio: El estudio comprende un período de selección de hasta 2 años, seguido de una fase de tratamiento de un mínimo de 36 meses.

Detección y aleatorización: después de la firma del consentimiento informado, la detección incluirá historial médico, signos vitales, examen físico, química sanguínea, hematología y NT-proBNP. Después de cumplir con todos los criterios de elegibilidad, los sujetos serán aleatorizados 1:1 para recibir la implantación de DAI o continuar con el control habitual. La aleatorización se estratificará según el tratamiento con marcapasos biventricular.

Tratamiento: Después de la aleatorización, los pacientes asignados al tratamiento con DAI deben recibirlo lo más rápido posible y preferiblemente dentro de las 2 semanas (últimas 4 semanas). El DAI se programará con estimulación antitaquicardia y terapia de choque.

Evaluaciones: Las muertes y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular o arritmias se registrarán durante la duración del estudio. Un Comité de clasificación de puntos finales adjudicará las hospitalizaciones y las muertes por causalidad.

Un Comité de Monitoreo de Datos independiente revisará periódicamente los datos de mortalidad a lo largo del estudio.

Consideraciones estadísticas: se espera que la mediana de vida en el grupo de control sea de 5 años. Se requiere un valor p del 5 % (bilateral) para la significancia junto con una potencia de al menos el 80 %. Con una reducción del riesgo relativo del 25% se requiere un tamaño de muestra de 812 pacientes en total. Para permitir el cruce, se planea un tamaño de muestra de 1000.

Como la tasa de eventos fue más baja de lo esperado, el comité directivo decidió prolongar el seguimiento y aumentar ligeramente el tamaño de la muestra a 1150 pacientes. En segundo lugar, el comité directivo decidió agregar la muerte cardiovascular como resultado secundario.

Análisis de la variable principal: el análisis principal para la variable principal (tiempo hasta la muerte por cualquier causa) empleará el principio de intención de tratar y utilizará un análisis de supervivencia. Para cada grupo de tratamiento, las curvas de Kaplan-Meier se estimarán, se mostrarán gráficamente y se compararán mediante una prueba de rango logarítmico. Se realizará un análisis ajustado por covariables del criterio principal de valoración utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox como análisis de apoyo. Se estimará la razón de riesgo y su correspondiente intervalo de confianza del 95%. Los sujetos que se retiren del estudio antes de tiempo (excepto por la retirada del consentimiento) serán objeto de seguimiento para el desarrollo potencial del criterio principal de valoración. Los sujetos que completen el estudio y no experimenten el evento compuesto serán censurados.

Análisis de criterio de valoración secundario: todos los criterios de valoración secundarios de tiempo hasta el evento se analizarán de manera similar al criterio de valoración principal.

Tamaño de la muestra: se calcularon las tasas de riesgo para los grupos de placebo y DAI utilizando sujetos de una variedad de bases de datos (incluida la base de datos Echos y la publicación de Definite). Suponiendo un período de inscripción de 24 meses y un período de seguimiento de 36 meses (lo que da como resultado un estudio de 5 años con un período de tratamiento mínimo de 3 años y aproximadamente una mediana de supervivencia de 60 meses), un total de 812 sujetos proporcionarán una Potencia del 80 % con un nivel de significación bilateral del 5 % para detectar una reducción del riesgo del 25 %.

Resumen de seguridad: La incidencia de eventos adversos en el sujeto se tabulará para cada grupo. Se resumirán los eventos adversos relacionados con la implantación de DAI. Durante el juicio se resumirán choques inapropiados.

Comité de Monitoreo de Datos: Se reunirá un Comité de Monitoreo de Datos independiente compuesto por miembros con experiencia relevante antes del comienzo del estudio. Este comité revisará periódicamente los datos de seguridad.

Comité de clasificación de puntos finales: un comité de clasificación de puntos finales externo adjudicará la muerte como súbita o no súbita durante todo el estudio.