Wirksamkeit eines implantierbaren Kardioverter-Defibrillators bei Patienten mit nicht-ischämischer systolischer Herzinsuffizienz auf die Sterblichkeit (DANISH)

Titel: Eine dänische randomisierte, kontrollierte, multizentrische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit eines implantierbaren Kardioverter-Defibrillators bei Patienten mit nicht-ischämischer systolischer Herzinsuffizienz auf die Sterblichkeit.

Indikation: Prävention der Mortalität bei Patienten mit plötzlichem Todesrisiko.

Primäres Ziel: Das primäre Ziel dieser Studie ist die Bestimmung der Wirksamkeit der ICD-Therapie im Vergleich zur Kontrolle am Endpunkt Tod jeglicher Ursache.

Sekundäres Ziel: Das sekundäre Ziel der Studie ist festzustellen, ob die ICD-Therapie den kardiovaskulären Tod sowie den plötzlichen Tod reduziert.

Studiendesign: Randomisierte, unverblindete, kontrollierte Parallelstudie mit zwei Gruppen.

Primärer Endpunkt: Zeit bis zum Tod jeglicher Ursache.

Stichprobengröße: Insgesamt 1000 Patienten, von denen 500 einen ICD erhielten und 500 Patienten die Kontrollgruppe bildeten.

Zusammenfassung der Zulassungskriterien für Patienten: Patienten mit klinischer Herzinsuffizienz, linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 35 %, nicht-ischämischer Ätiologie und NT-proBNP über 200 pg/ml. Patienten der NYHA-Klasse IV werden nur dann randomisiert, wenn sie auch die Kriterien für einen biventrikulären Schrittmacher erfüllen.

Kontrollgruppe: Patienten, die eine Standardtherapie gegen Herzinsuffizienz erhalten, einschließlich ACE-Hemmer/Angiotensin-Rezeptor-Blocker und Betablocker, sofern diese nicht vertragen werden. Aldosteron-Antagonismus ist optional.

Studiendauer: Die Studie umfasst einen Screening-Zeitraum von bis zu 2 Jahren, gefolgt von einer Behandlungsphase von mindestens 36 Monaten.

Screening und Randomisierung: Nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung umfasst das Screening Anamnese, Vitalzeichen, körperliche Untersuchung, Blutchemie, Hämatologie und NT-proBNP. Nach Erfüllung aller Eignungskriterien werden die Probanden 1:1 randomisiert, um eine ICD-Implantation zu erhalten oder die übliche Kontrolle fortzusetzen. Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Behandlung mit einem biventrikulären Schrittmacher.

Behandlung: Nach der Randomisierung sollten Patienten, die einer ICD-Behandlung zugeteilt wurden, diese so schnell wie möglich und vorzugsweise innerhalb von 2 Wochen (spätestens 4 Wochen) erhalten. Der ICD wird mit antitachykarder Stimulation und Schocktherapie programmiert.

Bewertungen: Todesfälle und Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder Arrhythmien werden während der gesamten Studiendauer erfasst. Ein Endpunkt-Klassifizierungsausschuss entscheidet über Krankenhauseinweisungen und Todesfälle auf Kausalität.

Ein unabhängiger Datenüberwachungsausschuss wird die Sterblichkeitsdaten während der gesamten Studie regelmäßig überprüfen.

Statistische Erwägungen: Die mittlere Lebensdauer in der Kontrollgruppe beträgt voraussichtlich 5 Jahre. Für die Signifikanz ist ein p-Wert von 5 % (2-seitig) zusammen mit einer Trennschärfe von mindestens 80 % erforderlich. Bei einer relativen Risikoreduktion von 25 % ist eine Stichprobengröße von insgesamt 812 Patienten erforderlich. Um ein Crossover zu ermöglichen, ist eine Stichprobengröße von 1000 geplant.

Da die Ereignisrate niedriger als erwartet war, beschloss der Lenkungsausschuss, die Nachbeobachtung zu verlängern und die Stichprobengröße leicht auf 1150 Patienten zu erhöhen. Zweitens beschloss der Lenkungsausschuss, den kardiovaskulären Tod als sekundäres Ergebnis hinzuzufügen.

Primäre Endpunktanalyse: Die Hauptanalyse für den primären Endpunkt (Zeit bis zum Tod jeglicher Ursache) verwendet das Intent-to-treat-Prinzip und verwendet eine Überlebensanalyse. Für jede Behandlungsgruppe werden Kaplan-Meier-Kurven geschätzt, grafisch dargestellt und mit einem Logrank-Test verglichen. Als unterstützende Analyse wird eine an Kovariaten angepasste Analyse des primären Endpunkts unter Verwendung eines Cox-Proportional-Hazards-Modells durchgeführt. Die Hazard Ratio und ihr entsprechendes 95 % Konfidenzintervall werden geschätzt. Probanden, die vorzeitig aus der Studie ausscheiden (mit Ausnahme des Widerrufs der Einwilligung), werden hinsichtlich einer möglichen Entwicklung des primären Endpunkts nachbeobachtet. Probanden, die die Studie abschließen und das zusammengesetzte Ereignis nicht erleben, werden zensiert.

Sekundäre Endpunktanalyse: Alle sekundären Endpunkte der Zeit bis zum Ereignis werden ähnlich wie der primäre Endpunkt analysiert.

Stichprobengröße: Die Risikoraten wurden für die Placebo- und ICD-Gruppen unter Verwendung von Probanden aus einer Vielzahl von Datenbanken (einschließlich der Echos-Datenbank und der Veröffentlichung von Definite) geschätzt. Unter der Annahme einer 24-monatigen Aufnahmeperiode und einer 36-monatigen Nachbeobachtungszeit (was zu einer 5-jährigen Studie mit einer Mindestbehandlungsdauer von 3 Jahren und einer ungefähren medianen Überlebenszeit von 60 Monaten führt), werden insgesamt 812 Probanden a 80 % Trennschärfe mit einem 2-seitigen Signifikanzniveau von 5 % zum Erkennen einer Gefährdungsminderung von 25 %.

Sicherheitszusammenfassung: Die betreffende Inzidenz unerwünschter Ereignisse wird für jede Gruppe tabellarisch aufgeführt. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der ICD-Implantation werden zusammengefasst. Während des Versuchs werden unangemessene Schocks zusammengefasst.

Datenüberwachungsausschuss: Vor Beginn der Studie wird ein unabhängiger Datenüberwachungsausschuss zusammengestellt, der sich aus Mitgliedern mit einschlägigem Fachwissen zusammensetzt. Dieser Ausschuss wird die Sicherheitsdaten regelmäßig überprüfen.

Endpunktklassifizierungsausschuss: Ein externer Endpunktklassifizierungsausschuss wird den Tod während der gesamten Studie als plötzlich oder nicht plötzlich beurteilen.