Et fase I/II-forsøg med stereootaktisk kropsstrålingsterapi (SBRT)

Fase I Ikke-småcellet lungekræft Lungekræft er den hyppigste årsag til kræftdødsfald hos både mænd og kvinder i Nordamerika og tegner sig for cirka 13 % af alle diagnosticerede kræfttilfælde og 28 % af alle kræftdødsfald. Der vil være anslået 173.770 nye lungekræfttilfælde i USA i år 2004 med anslået 160.440 dødsfald som følge af lungekræft.1 Femoghalvfjerds procent af patienter med bronkogent karcinom vil blive diagnosticeret med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) ). Antallet af patienter med tidlig eller lokaliseret sygdom (i øjeblikket anslået 15-20% af NSCLC-patienter)2 forventes at stige i løbet af de næste mange år på grund af udbredt screening med CT-scanning.

Den foretrukne behandling for stadium I (T1-T2N0) NSCLC er kirurgisk resektion, som resulterer i 5-års overlevelsesrater på ca. tolerere kirurgisk resektion eller den postoperative restitutionsperiode på grund af forskellige komorbiditeter.

Mens konventionel fraktioneret strålebehandling er blevet brugt som ikke-kirurgisk terapi for disse medicinsk inoperable patienter, er tæt observation uden specifik cancerterapi også blevet anbefalet i meget udvalgte tilfælde. McGarry, et. al., gennemgik resultater hos 75 patienter, som ikke havde modtaget nogen specifik cancerbehandling for stadium I NSCLC, og dødsårsagen var progressiv cancer i 53 % af tilfældene med en median overlevelsestid på 14,2 ± 2,4 måneder.6

Definitiv konventionelt fraktioneret RT for tidligt stadie NSCLC anses for rimelig ikke-kirurgisk terapi, men giver dårlige 5-års overlevelsesrater, der spænder fra 10 til 30 %.7-11 Adskillige undersøgelser har foreslået et dosis-respons-forhold, der rapporterer en fordel ved dosiseskalering over standarden konventionelt fraktioneret 4.500 til 6.600 cGy. Denne fordel var tydelig i både overlevelse og lokal kontrol hos disse patienter.10-14 Sibley, et. al., gennemgik 156 medicinsk inoperable patienter med stadium I NSCLC behandlet med primær RT ved Duke University mellem 1980 og 1995. De rapporterede en 5-årig, årsagsspecifik overlevelsesrate på 32%. Der var en tendens til forbedret overlevelse hos de patienter, der opnåede lokal kontrol, som nærmede sig betydning for højere RT-doser (p = 0,07).13 På denne institution har vi udgivet en serie, der behandler 56 patienter med medicinsk inoperabel NSCLC med en mediandosis på 70 Gy ved hjælp af konforme strålebehandlingsteknikker.15 Aktuarmæssige lokale kontrolrater var 69 % og 63 % ved henholdsvis to og tre års opfølgning. Disse data tjener som estimat for statistiske effektberegninger for dette forsøg.

Strålingsfelter har historisk set omfattet den primære tumor samt de regionale lymfatiske organer i det ipsilaterale hilum og mediastinum. Denne elektive behandling var baseret på den identificerede risiko for involvering af okkulte lymfeknuder på op til 20 % i nogle kirurgiske serier.16 I de senere år er eliminering af elektiv nodal bestråling, som potentielt tolereres dårligt i denne population,17 blevet valideret af adskillige retrospektive undersøgelser, der tillader behandling af den primære tumor alene med begrænsede felter.18-21 Slotman, et. al., i en undersøgelse fra Holland, rapporterede brugen af ​​begrænsede "frimærke"-felter til behandling af lungekræftpatienter i tidlige stadier ved hjælp af hypofraktioneret RT (dvs. 4.800 cGy i 400-cGy fraktioner). Rapporterede 3-årige samlede og sygdomsspecifikke overlevelsesrater var henholdsvis 42 % og 76 %.20

De fleste af de førnævnte retrospektive undersøgelser brugte strålebehandlingsudstyr fra æraen med 1-D og 2-D behandlingsplanlægning. Adskillige begrænsninger er tydelige fra disse ældre teknikker, herunder målvisualisering, valg af stråleretninger og beregningsalgoritmer, der beskriver deponeret dosis. Nylige forbedringer i software, hardware og computerbehandlingshastighed har revolutioneret leveringen af ​​strålingsdoser passende til tumorcelledrab.

I denne nye æra af tredimensionel behandlingsplanlægning er mere præcise leveringsmetoder tilgængelige, der muliggør dosiseskalering til målvolumenet uden at overskydende dosis afsættes i normalt væv. RTOG har afsluttet et omfattende dosiseskaleringsstudie af konventionelt fraktioneret tredimensionel konform strålebehandling (3D-CRT) for NSCLC for trin I, II og III sygdom, så længe alle påviselige tumorer kan omfattes af stråleterapifelterne, herunder både primære tumor og regionale lymfeknuder.22 Ingen mekanisme til at minimere lunge- og tumorbevægelser blev brugt. Et hundrede og nioghalvfjerds patienter blev behandlet med stråledoser eskaleret til så høje som 90,3 Gy. Patienterne blev stratificeret inden for hvert dosisniveau i henhold til procentdelen af ​​det samlede lungevolumen, der modtog >20 Gy med behandlingsplanen (V20). For patienter, der modtager stråling alene eller stråling efter induktionskemoterapi, fastslog data fra RTOG 9311, at stråledosen sikkert kunne eskaleres ved hjælp af 3D-CRT-teknikker til 83,8 Gy for patienter med V20-værdier på <25 % og til 77,4 Gy for patienter med V20-værdier mellem 25% og 36% ved anvendelse af fraktionsstørrelser på 2,15 Gy. Overdødelighed blev observeret ved 90,3 Gy med to dosisrelaterede dødsfald. Incidensen af ​​grad 3 eller højere akut toksicitet er mindre end 10 %; dog var grad 3 eller højere sen toksicitet ca. 15 %.

Stereotaktisk kropsstrålingsterapi Stereotaktisk kropsstrålebehandling (SBRT) er levering af højpræcision, biologisk potente strålingsdoser til tumorer i brystet, maven og bækkenet. Ved at implementere elementer af 3D-CRT med stereotaktisk målretning tillader SBRT levering af 3-4 højdosisfraktioner på i alt 48-60 Gy med god lokal kontrol og lav toksicitet.

Et fase I-dosiseskaleringsforsøg er blevet afsluttet ved Indiana University til behandling af medicinsk inoperable patienter med stadium I NSCLC.26, 27 SBRT blev administreret med store doser pr. fraktion i en ekstrakraniel stereotaktisk kropsramme, som inkluderer et system til at reducere vejrtrækningsbevægelser. Startdosis var 8 Gy gange 3 (24 Gy i alt), og fraktionsdosis blev eskaleret med 2 Gy pr. fraktion for hver kohorte. Mållæsionen blev skitseret af en læge og udpeget som brutto tumorvolumen (GTV). Yderligere 0,5 cm i det aksiale plan og 1,0 cm i det langsgående plan blev tilføjet til GTV'et for at udgøre PTV'et baseret på valideringsmålinger for dette kommercielt tilgængelige system.23, 28, 29 Typisk blev der brugt 7 til 10 ikke-koplanære stråler til at omfatte PTV. Dosis blev ordineret til 80% isodose-linjen. Imidlertid forekom højere isodoser i midten af ​​målet, hvilket efterligner den heterogene dosisprofil, der er fælles for intrakraniel stereotaktisk radiokirurgi. Behandlingens isocenter blev identificeret med 3-D koordinater defineret stereotaktisk og lokaliseret på verniers fastgjort til rammen. Ingen hud- eller knoglemærker blev brugt til at indstille behandlingens isocenter; dog blev ortogonale portfilm brugt på daglig basis til isocenterverifikation.30 Separate dosiseskaleringer blev udført uafhængigt for patienter med T1 versus T2 små (≤ 5 cm) versus T2 store (5-7 cm) tumorer ved diagnosen.

Ifølge Indiana University-protokollens retningslinjer var dosisbegrænsende toksicitet (DLT) enhver grad 3 hjerte- eller pulmonal toksicitet eller enhver grad 4 toksicitet tilskrevet terapien. 37 patienter blev behandlet ved hjælp af en standard dosiseskaleringsprotokol med 3 patientkohorter med minimum 1 måned mellem dosisniveauer for at vurdere toksicitet. Patienterne blev kategoriseret i separate uafhængige dosiseskalationer i henhold til tumorvolumen, T1 vs. T2 (≤ 5 cm) vs. T2 (> 5 til ≤ 7 cm). Grad 3 pneumonitis blev set ved en dosis på 14 x 3 = 42 Gy total hos én T2-patient med en 7-cm tumor, og forbigående grad 3 hypoxi blev set ved 16 x 3 = 48 Gy total hos én patient. Yderligere patienter blev behandlet på hvert af disse niveauer uden yderligere toksicitet. Enogtyve patienter havde mild til moderat fibrose distalt for den behandlede læsion på røntgenbillede af thorax efter behandling. Ni af disse patienter havde et fald i et element af deres lungefunktionstest (FEV1, FVC, DLCO eller PO2) med 10-20 % af de forudsagte, hvilket vendte tilbage til baseline-værdierne med opfølgning hos alle på nær to. Tidspunktet for indtræden af ​​denne toksicitet var generelt akut til subakut (< 1 måned i de fleste tilfælde). Den maksimalt tolererede dosis (MTD) blev ikke nået i dette forsøg for patienter med T1-tumorer og mindre T2-tumorer (≤ 5 cm). Dosisbegrænsende pneumonitis eller pericarditis forekom hos 2/5 patienter med større T2-tumorer (>5 til ≤ 7 cm) ved en dosis på 24 x 3 = 72 Gy, der definerede MTD for denne undergruppe ved 22 x 3 = 66 Gy. Patienter behandlet med en dosis på 22 Gy pr. fraktion gange tre fraktioner havde opfølgning på over 24 måneder uden sen toksicitet for alle T-stadium tumorkategorier. Behandlingssvigt inden for PTV er blevet observeret hos 8 ud af 26 patienter behandlet med doser på op til 20 x 3 = 60 Gy. Imidlertid opstod alle disse lokale fejl på nær én ved doser på 16 x 3 = 48 Gy eller lavere.31

Ovenstående data viser, at solitære lungelæsioner inklusive tidligt stadium NSCLC er bedre kontrolleret med SBRT sammenlignet med konventionel stråling. Derudover er behandlinger med reduceret volumen attraktive hos disse patienter med medicinsk inoperabel fase I NSCLC, som kan have en øget risiko for strålingspneumonitis forbundet med konventionelle strålingsfelter med stort volumen. SBRT tillader dosiseskalering ved at reducere behandlingsvolumen i høje doser markant.

RTOG åbnede i maj 2004 et fase II forsøg med SBRT til behandling af medicinsk inoperable patienter med fase I/II ikke-småcellet lungecancer i et forsøg på at afgøre, om SBRT kunne opnå acceptabel lokal kontrol som set i retrospektive serier.24, 26, 32-38 Et sekundært mål er at bestemme, om denne teknik opnår acceptabel behandlingsrelateret toksicitet. I dette forsøg behandles patienter med T1, T2 (≤ 5 cm) eller T3 (≤ 5 cm), N0, M0 medicinsk inoperabel ikke-småcellet lungekræft med SBRT til i alt 60 Gy i 3 fraktioner af 20 Gy hver over 1,5 til 2 uger. Denne protokol udelukker patienter med T3-tumorer, der involverer det centrale bryst og strukturer af mediastinum, samt patienter med enhver T-stadie-tumor inden for eller rører ved zonen af ​​det proksimale bronkiale træ. Denne region er defineret som et volumen på 2 cm i alle retninger omkring det proksimale bronkiale træ (carina, højre og venstre hovedbronkier, højre og venstre øvre lap bronkier, intermedius bronchus, højre mellemlap bronchus, lingular bronchus og højre og venstre nedre lap bronkier).