En fas I/II-studie av stereootaktisk kroppsstrålningsterapi (SBRT)

Steg I Icke-småcellig lungcancer Lungcancer är den vanligaste orsaken till cancerdöd hos både män och kvinnor i Nordamerika, och står för cirka 13 % av alla cancersjukdomar som diagnostiseras och 28 % av alla dödsfall i cancer. Det kommer att finnas uppskattningsvis 173 770 nya lungcancerfall i USA under år 2004 med uppskattningsvis 160 440 dödsfall på grund av lungcancer.1 Sjuttiofem procent av patienterna med bronkogent karcinom kommer att diagnostiseras med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) ). Antalet patienter med tidig eller lokaliserad sjukdom (för närvarande uppskattningsvis 15-20 % av NSCLC-patienter)2 förväntas öka under de kommande åren på grund av omfattande screening med CT-skanning.

Den föredragna behandlingen för NSCLC i stadium I (T1-T2N0) är kirurgisk resektion som resulterar i 5-års överlevnad på cirka 60 till 70%.3-5 Ibland finns det dock patienter med tidigt stadium av NSCLC som inte kan tolerera kirurgisk resektion eller den postoperativa återhämtningsperioden på grund av olika komorbiditeter.

Medan konventionell fraktionerad strålbehandling har använts som icke-kirurgisk terapi för dessa medicinskt inoperabla patienter, har noggrann observation utan specifik cancerterapi också förespråkats i mycket utvalda fall. McGarry, et. al., granskade resultaten hos 75 patienter som inte hade fått någon specifik cancerterapi för stadium I NSCLC, och dödsorsaken var progressiv cancer i 53 % av fallen med en medianöverlevnadstid på 14,2 ± 2,4 månader.6

Definitiv konventionellt fraktionerad RT för tidigt stadium av NSCLC anses rimlig icke-kirurgisk terapi men ger dåliga 5-års överlevnadsfrekvenser från 10 till 30 %.7-11 Flera studier har föreslagit ett dos-responssamband som rapporterar en fördel med dosökning över standarden konventionellt fraktionerad 4 500 till 6 600 cGy. Denna fördel var uppenbar i både överlevnad och lokal kontroll hos dessa patienter.10-14 Sibley, et. al., granskade 156 medicinskt inoperabla patienter med stadium I NSCLC behandlade med primär RT vid Duke University mellan 1980 och 1995. De rapporterade en 5-årig, orsaksspecifik överlevnad på 32 %. Det fanns en trend mot förbättrad överlevnad hos de patienter som uppnådde lokal kontroll som närmade sig signifikans för högre RT-doser (p = 0,07).13 Vid denna institution har vi publicerat en serie som behandlar 56 patienter med medicinskt inoperabel NSCLC med en mediandos på 70 Gy med användning av konforma strålbehandlingstekniker.15 Aktuariella lokal kontrollfrekvens var 69 % och 63 % vid två respektive tre års uppföljning. Dessa data tjänar som uppskattning för statistiska effektberäkningar för detta försök.

Strålningsfält har historiskt sett omfattat den primära tumören såväl som de regionala lymfatiska organen i ipsilaterala hilum och mediastinum. Denna elektiva behandling baserades på den identifierade risken för involvering av ockult lymfkörtel som sträckte sig upp till 20 % i vissa operationsserier.16 Under senare år har eliminering av elektiv nodalbestrålning, som potentiellt tolereras dåligt i denna population,17 validerats av flera retrospektiva studier som tillåter behandling av den primära tumören ensam med begränsade fält.18-21 Slotman, et. al., i en studie från Nederländerna, rapporterade användningen av begränsade "frimärksfält" för att behandla lungcancerpatienter i ett tidigt stadium med användning av hypofraktionerad RT (dvs. 4 800 cGy i 400-cGy-fraktioner). Den rapporterade 3-åriga totala och sjukdomsspecifika överlevnaden var 42 % respektive 76 %.20

De flesta av de tidigare nämnda retrospektiva studierna använde strålbehandlingsutrustning från eran av 1-D och 2-D behandlingsplanering. Flera begränsningar är uppenbara från dessa äldre tekniker, inklusive målvisualisering, val av strålriktningar och beräkningsalgoritmer som beskriver avsatt dos. De senaste förbättringarna av mjukvara, hårdvara och datorbehandlingshastighet har revolutionerat leveransen av stråldoser som är lämpliga för tumörcellsdöd.

I denna nya era av tredimensionell behandlingsplanering finns mer exakta tillförselmetoder tillgängliga som möjliggör dosökning till målvolymen utan att överdriven dos deponeras i normala vävnader. RTOG har slutfört en omfattande dosökningsstudie av konventionellt fraktionerad tredimensionell konform strålterapi (3D-CRT) för NSCLC för sjukdomar i stadier I, II och III så länge som alla detekterbara tumörer kan omfattas av strålterapifälten inklusive både primära tumör och regionala lymfkörtlar.22 Ingen mekanism för att minimera lung- och tumörrörelser användes. Hundra sjuttionio patienter behandlades med stråldoser som eskalerade till så höga som 90,3 Gy. Patienterna stratifierades inom varje dosnivå enligt procentandelen av den totala lungvolymen som fick >20 Gy med behandlingsplanen (V20). För patienter som får enbart strålning eller strålning efter induktionskemoterapi, fastställde data från RTOG 9311 att stråldosen säkert kunde eskaleras med 3D-CRT-tekniker till 83,8 Gy för patienter med V20-värden på <25 % och till 77,4 Gy för patienter med V20-värden mellan 25 % och 36 %, med användning av fraktionsstorlekar på 2,15 Gy. Överdödlighet observerades vid 90,3 Gy med två dosrelaterade dödsfall. Incidensen av grad 3 eller högre akut toxicitet är mindre än 10 %; dock var grad 3 eller högre sen toxicitet cirka 15 %.

Stereotaktisk kroppsstrålningsterapi Stereotaktisk kroppsstrålningsterapi (SBRT) är leverans av högprecision, biologiskt potenta doser av strålning till tumörer i bröstet, buken och bäckenet. Genom att implementera delar av 3D-CRT med stereotaktisk inriktning, tillåter SBRT leverans av 3-4 högdosfraktioner på totalt 48-60 Gy med god lokal kontroll och låg toxicitet.

En fas I-doseskaleringsstudie har slutförts vid Indiana University för behandling av medicinskt inoperabla patienter med stadium I NSCLC.26, 27 SBRT administrerades med stora doser per fraktion i en extrakraniell stereotaktisk kroppsram, som inkluderar ett system för att minska andningsrörelser. Startdosen var 8 Gy gånger 3 (totalt 24 Gy), och fraktionsdosen eskalerades med 2 Gy per fraktion för varje kohort. Målskadan beskrevs av en läkare och betecknades som bruttotumörvolymen (GTV). Ytterligare 0,5 cm i axialplanet och 1,0 cm i det längsgående planet lades till GTV:n för att utgöra PTV:n baserat på valideringsmätningar för detta kommersiellt tillgängliga system. att omfatta PTV. Dosen ordinerades till 80 % isodoslinjen. Emellertid förekom högre isodoser i mitten av målet, vilket efterliknar den heterogena dosprofilen som är vanlig för intrakraniell stereotaktisk strålkirurgi. Behandlingens isocenter identifierades med 3-D-koordinater definierade stereotaktisk och lokaliserade på verniers fästa vid ramen. Inga hud- eller beniga landmärken användes för att ställa in behandlingens isocenter; dock användes ortogonala portfilmer dagligen för isocenterverifiering.30 Separata dosökningar utfördes oberoende för patienter med T1 kontra T2 små (≤ 5 cm) kontra T2 stora (5-7 cm) tumörer vid diagnos.

Enligt Indiana University-protokollets riktlinjer var dosbegränsande toxicitet (DLT) vilken som helst grad 3 hjärt- eller lungtoxicitet eller någon grad 4 toxicitet som tillskrivs behandlingen. Trettiosju patienter behandlades med ett standarddosupptrappningsprotokoll med 3 patientkohorter med minst 1 månad mellan dosnivåerna för att bedöma toxicitet. Patienterna kategoriserades i separata oberoende dosökningar enligt tumörvolym, T1 vs. T2 (≤ 5 cm) vs. T2 (> 5 till ≤ 7 cm). Pneumonit av grad 3 sågs vid en dos av 14 x 3 = totalt 42 Gy hos en T2-patient med en tumör på 7 cm och övergående hypoxi av grad 3 sågs vid 16 x 3 = totalt 48 Gy hos en patient. Ytterligare patienter behandlades vid var och en av dessa nivåer utan att ytterligare toxicitet observerades. Tjugoen patienter hade mild till måttlig fibros distalt till den behandlade lesionen som uppträdde på lungröntgen efter behandling. Nio av dessa patienter hade en minskning av en del av deras lungfunktionstester (FEV1, FVC, DLCO eller PO2) med 10-20 % av förutspått, vilket återgick till baslinjevärdena med uppföljning hos alla utom två. Tidpunkten för början av denna toxicitet var i allmänhet akut till subakut (< 1 månad i de flesta fall). Den maximala tolererade dosen (MTD) nåddes inte i denna studie för patienter med T1-tumörer och mindre T2-tumörer (≤ 5 cm). Dosbegränsande pneumonit eller perikardit inträffade hos 2/5 patienter med större T2-tumörer (>5 till ≤ 7 cm) vid en dos på 24 x 3 = 72 Gy, vilket definierar MTD för denna undergrupp vid 22 x 3 = 66 Gy. Patienter som behandlades med en dos av 22 Gy per fraktion gånger tre fraktioner hade uppföljning på över 24 månader utan sen toxicitet för alla T-stadium tumörkategorier. Behandlingssvikt inom PTV har observerats hos 8 av 26 patienter som behandlats med doser på upp till 20 x 3 = 60 Gy. Alla utom en av dessa lokala fel inträffade dock vid doser på 16 x 3 = 48 Gy eller lägre.31

Ovanstående data visar att ensamma lungskador inklusive tidigt stadium av NSCLC är bättre kontrollerade med SBRT jämfört med konventionell strålning. Dessutom är behandlingar med reducerad volym attraktiva för dessa patienter med medicinskt inoperabel stadium I NSCLC som kan ha en ökad risk för strålningspneumonit i samband med konventionella strålningsfält med stor volym. SBRT tillåter dosökning genom att avsevärt minska behandlingsvolymen med höga doser.

RTOG inledde i maj 2004 en fas II-studie av SBRT för behandling av medicinskt inoperabla patienter med icke-småcellig lungcancer i stadium I/II i ett försök att avgöra om SBRT kunde uppnå acceptabel lokal kontroll som ses i retrospektiva serier.24, 26, 32-38 Ett sekundärt mål är att fastställa om denna teknik uppnår acceptabel behandlingsrelaterad toxicitet. I denna studie behandlas patienter med T1, T2 (≤ 5 cm) eller T3 (≤ 5 cm), N0, M0 medicinskt inoperabel icke-småcellig lungcancer med SBRT till totalt 60 Gy i 3 fraktioner av 20 Gy vardera över 1,5 till 2 veckor. Detta protokoll utesluter patienter med T3-tumörer som involverar den centrala bröstkorgen och strukturerna av mediastinum samt patienter med någon T-stadiumtumör inom eller vidrör zonen av det proximala bronkialträdet. Denna region definieras som en volym på 2 cm i alla riktningar runt det proximala bronkialträdet (carina, höger och vänster huvudbronkier, höger och vänster övre lobs bronkier, intermedius bronchus, höger mellanlob bronchus, lingular bronchus och höger och vänster nedre lob bronker).