Eine Phase-I/II-Studie zur stereotaktischen Körperbestrahlungstherapie (SBRT)

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs im Stadium I Lungenkrebs ist die häufigste Krebstodesursache sowohl bei Männern als auch bei Frauen in Nordamerika und macht etwa 13 % aller diagnostizierten Krebserkrankungen und 28 % aller Krebstodesfälle aus. Im Jahr 2004 wird es in den Vereinigten Staaten schätzungsweise 173.770 neue Fälle von Lungenkrebs geben, mit schätzungsweise 160.440 Todesfällen aufgrund von Lungenkrebs.1 Bei 75 % der Patienten mit Bronchialkarzinom wird nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) diagnostiziert ). Die Zahl der Patienten mit früher oder lokalisierter Erkrankung (derzeit schätzungsweise 15-20 % der NSCLC-Patienten)2 wird in den nächsten Jahren aufgrund des weit verbreiteten Screenings mit CT-Scans voraussichtlich steigen.

Die Behandlung der Wahl für NSCLC im Stadium I (T1-T2N0) ist die chirurgische Resektion, die zu 5-Jahres-Überlebensraten von ungefähr 60 bis 70 % führt.3-5 Gelegentlich gibt es jedoch Patienten mit NSCLC im Frühstadium, die dazu nicht in der Lage sind aufgrund verschiedener Komorbiditäten die chirurgische Resektion oder die postoperative Erholungsphase tolerieren.

Während die konventionell fraktionierte Strahlentherapie als nicht-chirurgische Therapie für diese medizinisch inoperablen Patienten eingesetzt wurde, wurde in hochgradig ausgewählten Fällen auch eine engmaschige Überwachung ohne spezifische Krebstherapie empfohlen. McGarry, et. al., überprüften die Ergebnisse von 75 Patienten, die keine spezifische Krebstherapie für NSCLC im Stadium I erhalten hatten, und die Todesursache war in 53 % der Fälle fortschreitender Krebs mit einer medianen Überlebenszeit von 14,2 ± 2,4 Monaten.6

Eine definitive konventionell fraktionierte RT für NSCLC im Frühstadium wird als vernünftige nicht-chirurgische Therapie angesehen, führt jedoch zu schlechten 5-Jahres-Überlebensraten von 10 bis 30 %.7-11 Mehrere Studien haben eine Dosis-Wirkungs-Beziehung vorgeschlagen, die einen Vorteil einer Dosiseskalation über den herkömmlich fraktionierten Standard von 4.500 bis 6.600 cGy berichtet. Dieser Vorteil war bei diesen Patienten sowohl beim Überleben als auch bei der lokalen Kontrolle offensichtlich.10-14 Sibley, et. al., untersuchten 156 medizinisch inoperable Patienten mit NSCLC im Stadium I, die zwischen 1980 und 1995 an der Duke University mit primärer RT behandelt wurden. Sie berichteten über eine ursachenspezifische 5-Jahres-Überlebensrate von 32 %. Es gab einen Trend zu einem verbesserten Überleben bei den Patienten, die eine lokale Kontrolle erreichten, die sich einer Signifikanz für höhere RT-Dosen näherte (p = 0,07).13 An dieser Einrichtung haben wir eine Serie veröffentlicht, in der 56 Patienten mit medizinisch inoperablem NSCLC mit einer mittleren Dosis von 70 Gy unter Verwendung von konformalen Strahlentherapietechniken behandelt wurden.15 Die versicherungsmathematischen lokalen Kontrollquoten betrugen 69 % bzw. 63 % nach zwei bzw. drei Jahren Nachbeobachtung. Diese Daten dienen als Schätzung für statistische Leistungsberechnungen für diese Studie.

Strahlungsfelder haben historisch den Primärtumor sowie die regionalen Lymphgefäße im ipsilateralen Hilus und Mediastinum umfasst. Diese elektive Behandlung basierte auf dem identifizierten Risiko einer okkulten Lymphknotenbeteiligung von bis zu 20 % bei einigen chirurgischen Serien.16 In den letzten Jahren wurde die Eliminierung der elektiven nodalen Bestrahlung, die in dieser Population möglicherweise schlecht vertragen wird,17 durch mehrere retrospektive Studien validiert, die eine Behandlung des Primärtumors allein mit begrenzten Feldern erlauben.18-21 Slotmann, et. al. berichteten in einer Studie aus den Niederlanden über die Verwendung begrenzter „Briefmarken“-Felder zur Behandlung von Lungenkrebspatienten im Frühstadium mit hypofraktionierter RT (d. h. 4.800 cGy in 400-cGy-Fraktionen). Die gemeldeten 3-Jahres-Gesamt- und krankheitsspezifischen Überlebensraten betrugen 42 % bzw. 76 %.20

Die meisten der oben genannten retrospektiven Studien verwendeten Strahlentherapiegeräte aus der Zeit der 1-D- und 2-D-Behandlungsplanung. Aus diesen älteren Techniken gehen mehrere Einschränkungen hervor, einschließlich Zielvisualisierung, Auswahl von Strahlrichtungen und Rechenalgorithmen, die die deponierte Dosis beschreiben. Jüngste Verbesserungen bei Software, Hardware und Computerverarbeitungsgeschwindigkeit haben die Abgabe von Strahlungsdosen, die für das Abtöten von Tumorzellen geeignet sind, revolutioniert.

In dieser neuen Ära der dreidimensionalen Behandlungsplanung stehen präzisere Verabreichungsmethoden zur Verfügung, die eine Dosiseskalation auf das Zielvolumen ermöglichen, ohne dass eine übermäßige Dosis im normalen Gewebe abgelagert wird. Das RTOG hat eine umfangreiche Dosiseskalationsstudie zur konventionell fraktionierten dreidimensionalen konformalen Strahlentherapie (3D-CRT) für NSCLC in den Krankheitsstadien I, II und III abgeschlossen, solange alle nachweisbaren Tumore von den Strahlentherapiefeldern umfasst werden können, einschließlich der beiden primären Tumor und regionale Lymphknoten.22 Es wurde kein Mechanismus zur Minimierung von Lungen- und Tumorbewegungen verwendet. Einhundertneunundsiebzig Patienten wurden mit Strahlendosen behandelt, die auf bis zu 90,3 Gy eskaliert wurden. Die Patienten wurden innerhalb jeder Dosisstufe entsprechend dem Prozentsatz des Gesamtlungenvolumens stratifiziert, das mit dem Behandlungsplan (V20) > 20 Gy erhielt. Für Patienten, die nur eine Bestrahlung oder eine Bestrahlung nach einer Induktionschemotherapie erhielten, belegten Daten aus RTOG 9311, dass die Strahlendosis unter Verwendung von 3D-CRT-Techniken sicher auf 83,8 Gy für Patienten mit V20-Werten von < 25 % und auf 77,4 Gy für Patienten mit V20-Werten eskaliert werden konnte zwischen 25 % und 36 % bei Fraktionsgrößen von 2,15 Gy. Eine Übersterblichkeit wurde bei 90,3 Gy mit zwei dosisabhängigen Todesfällen beobachtet. Die Inzidenz einer akuten Toxizität Grad 3 oder höher beträgt weniger als 10 %; die späte Toxizität Grad 3 oder höher lag jedoch bei etwa 15 %.

Stereotaktische Körperbestrahlungstherapie Die stereotaktische Körperbestrahlungstherapie (SBRT) ist die Verabreichung von hochpräzisen, biologisch potenten Strahlendosen an Tumoren der Brust, des Abdomens und des Beckens. Durch die Implementierung von 3D-CRT-Elementen mit stereotaktischem Targeting ermöglicht SBRT die Abgabe von 3-4 Hochdosisfraktionen von insgesamt 48-60 Gy mit guter lokaler Kontrolle und geringer Toxizität.

An der Indiana University wurde eine Phase-I-Dosiseskalationsstudie zur Behandlung von medizinisch inoperablen Patienten mit NSCLC im Stadium I abgeschlossen.26, 27 SBRT wurde mit hohen Dosen pro Fraktion in einem extrakraniellen stereotaktischen Körperrahmen verabreicht, der ein System zur Verringerung der Atembewegung umfasst. Die Anfangsdosis betrug 8 Gy mal 3 (insgesamt 24 Gy), und die Fraktionsdosis wurde für jede Kohorte um 2 Gy pro Fraktion erhöht. Die Zielläsion wurde von einem Arzt umrissen und als Bruttotumorvolumen (GTV) bezeichnet. Zusätzliche 0,5 cm in der axialen Ebene und 1,0 cm in der Längsebene wurden dem GTV hinzugefügt, um den PTV zu bilden, basierend auf Validierungsmessungen für dieses kommerziell erhältliche System.23, 28, 29 Typischerweise wurden 7 bis 10 nicht koplanare Strahlen verwendet um das PTV zu umfassen. Die Dosis wurde auf die 80%-Isodosenlinie verschrieben. Jedoch traten höhere Isodosen innerhalb des Zentrums des Ziels auf, was das heterogene Dosisprofil nachahmt, das bei der intrakraniellen stereotaktischen Radiochirurgie üblich ist. Das Behandlungsisozentrum wurde mit 3-D-Koordinaten identifiziert, die stereotaktisch definiert und auf am Rahmen angebrachten Nonien lokalisiert wurden. Es wurden keine Haut- oder Knochenmarkierungen verwendet, um das Behandlungsisozentrum festzulegen; jedoch wurden orthogonale Portfilme täglich zur Überprüfung des Isozentrums verwendet.30 Separate Dosissteigerungen wurden unabhängig voneinander für Patienten mit T1- im Vergleich zu T2-kleinen (≤ 5 cm) im Vergleich zu T2-großen (5-7 cm) Tumoren zum Zeitpunkt der Diagnose durchgeführt.

Gemäß den Protokollrichtlinien der Indiana University war dosislimitierende Toxizität (DLT) jede kardiale oder pulmonale Toxizität Grad 3 oder jede Toxizität Grad 4, die auf die Therapie zurückzuführen ist. Siebenunddreißig Patienten wurden unter Verwendung eines Standard-Dosiseskalationsprotokolls mit 3 Patientenkohorten mit mindestens 1 Monat zwischen den Dosisstufen behandelt, um die Toxizität zu bewerten. Die Patienten wurden gemäß dem Tumorvolumen in separate unabhängige Dosiseskalationen eingeteilt, T1 vs. T2 (≤ 5 cm) vs. T2 (> 5 bis ≤ 7 cm). Pneumonitis Grad 3 wurde bei einer Dosis von 14 x 3 = insgesamt 42 Gy bei einem T2-Patienten mit einem 7-cm-Tumor beobachtet, und vorübergehende Hypoxie Grad 3 wurde bei 16 x 3 = insgesamt 48 Gy bei einem Patienten beobachtet. Zusätzliche Patienten wurden mit jeder dieser Konzentrationen behandelt, ohne dass weitere Toxizität beobachtet wurde. Einundzwanzig Patienten hatten eine leichte bis mittelschwere Fibrose distal der behandelten Läsion, die nach der Behandlung auf dem Röntgenbild des Brustkorbs zu sehen war. Neun dieser Patienten hatten eine Abnahme eines Elements ihrer Lungenfunktionstests (FEV1, FVC, DLCO oder PO2) um 10–20 % des vorhergesagten Werts, was bei allen bis auf zwei mit Nachsorge auf die Ausgangswerte zurückkehrte. Der Zeitpunkt des Auftretens dieser Toxizität war im Allgemeinen akut bis subakut (in den meisten Fällen < 1 Monat). Die maximal tolerierte Dosis (MTD) wurde in dieser Studie für Patienten mit T1-Tumoren und kleineren T2-Tumoren (≤ 5 cm) nicht erreicht. Eine dosislimitierende Pneumonitis oder Perikarditis trat bei 2/5 Patienten mit größeren T2-Tumoren (> 5 bis ≤ 7 cm) bei einer Dosis von 24 x 3 = 72 Gy auf, was die MTD für diese Untergruppe mit 22 x 3 = 66 Gy definiert. Patienten, die mit einer Dosis von 22 Gy pro Fraktion mal drei Fraktionen behandelt wurden, hatten eine Nachbeobachtungszeit von über 24 Monaten ohne späte Toxizität für alle Tumorkategorien im T-Stadium. Bei 8 von 26 Patienten, die mit Dosen von bis zu 20 x 3 = 60 Gy behandelt wurden, wurde ein Behandlungsversagen innerhalb des PTV beobachtet. Bis auf einen traten jedoch alle dieser lokalen Ausfälle bei Dosen von 16 x 3 = 48 Gy oder niedriger auf.31

Die obigen Daten zeigen, dass einzelne Lungenläsionen, einschließlich NSCLC im Frühstadium, mit SBRT besser kontrolliert werden können als mit herkömmlicher Bestrahlung. Darüber hinaus sind Behandlungen mit reduziertem Volumen bei diesen Patienten mit medizinisch inoperablem NSCLC im Stadium I attraktiv, die möglicherweise ein erhöhtes Risiko einer Strahlenpneumonitis im Zusammenhang mit konventionellen großvolumigen Bestrahlungsfeldern haben. SBRT ermöglicht eine Dosiseskalation, indem das hochdosierte Behandlungsvolumen erheblich reduziert wird.

Das RTOG eröffnete im Mai 2004 eine Phase-II-Studie mit SBRT bei der Behandlung von medizinisch inoperablen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium I/II, um festzustellen, ob SBRT eine akzeptable lokale Kontrolle erreichen kann, wie in retrospektiven Serien gezeigt wurde.24, 26, 32-38 Ein sekundäres Ziel ist es festzustellen, ob diese Technik eine akzeptable behandlungsbedingte Toxizität erreicht. In dieser Studie werden Patienten mit T1, T2 (≤ 5 cm) oder T3 (≤ 5 cm), N0, M0 medizinisch inoperablem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit SBRT bis zu insgesamt 60 Gy in 3 Fraktionen von 20 Gy behandelt jeweils über 1,5 bis 2 Wochen. Dieses Protokoll schließt Patienten mit T3-Tumoren aus, die die zentrale Brust und Strukturen des Mediastinums betreffen, sowie Patienten mit Tumoren im T-Stadium, die sich innerhalb der Zone des proximalen Bronchialbaums befinden oder diese berühren. Diese Region ist definiert als ein Volumen von 2 cm in alle Richtungen um den proximalen Bronchialbaum (Carina, rechter und linker Hauptbronchie, rechter und linker Oberlappenbronchie, Intermediusbronchus, rechter Mittellappenbronchus, Lingularbronchus und rechter und linker Unterlappen). Bronchien).