Zkouška fáze I/II stereotaktické radiační terapie těla (SBRT)

Nemalobuněčný karcinom plic ve stádiu I Rakovina plic je nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu u mužů i žen v Severní Americe, představuje přibližně 13 % všech diagnostikovaných rakovin a 28 % všech úmrtí na rakovinu. Odhaduje se, že v roce 2004 bude ve Spojených státech amerických 173 770 nových případů rakoviny plic s odhadovanými 160 440 úmrtími na rakovinu plic.1 Sedmdesát pět procent pacientů s bronchogenním karcinomem bude diagnostikováno jako nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC ). Očekává se, že počet pacientů s časným nebo lokalizovaným onemocněním (v současnosti se odhaduje na 15–20 % pacientů s NSCLC)2 během několika příštích let poroste v důsledku rozsáhlého screeningu pomocí CT skenování.

Léčbou volby u stadia I (T1-T2N0) NSCLC je chirurgická resekce, která vede k 5letému přežití přibližně 60 až 70 %.3-5 Občas se však vyskytnou pacienti s časným stadiem NSCLC, kteří nejsou schopni tolerovat chirurgickou resekci nebo období pooperační rekonvalescence v důsledku různých komorbidit.

Zatímco konvenčně frakcionovaná radiační terapie byla používána jako nechirurgická terapie u těchto lékařsky inoperabilních pacientů, ve vysoce vybraných případech bylo také obhajováno pečlivé sledování bez specifické terapie rakoviny. McGarry, et. al., přezkoumali výsledky u 75 pacientů, kteří nedostávali žádnou specifickou protinádorovou terapii pro stadium I NSCLC a příčinou úmrtí byla progresivní rakovina v 53 % případů s mediánem doby přežití 14,2 ± 2,4 měsíce.6

Definitivní konvenčně frakcionovaná RT pro časné stadium NSCLC je považována za rozumnou nechirurgickou léčbu, ale poskytuje nízkou pětiletou míru přežití v rozmezí od 10 do 30 %.7-11 Několik studií navrhlo vztah mezi dávkou a odezvou, který uvádí přínos zvýšení dávky nad standardní konvenčně frakcionované 4 500 až 6 600 cGy. Tento přínos byl u těchto pacientů patrný jak v přežití, tak v lokální kontrole.10-14 Sibley, et. al., zhodnotili 156 lékařsky inoperabilních pacientů s NSCLC stadia I léčených primární RT na Duke University v letech 1980 až 1995. Uvedli 5letou míru přežití podle příčiny 32 %. U těch pacientů, kteří dosáhli lokální kontroly, byl trend ke zlepšení přežití, který se přiblížil významnosti pro vyšší dávky RT (p = 0,07).13 Na tomto pracovišti jsme publikovali sérii léčení 56 pacientů s lékařsky inoperabilním NSCLC s mediánem dávky 70 Gy pomocí technik konformní radioterapie.15 Pojistně-matematické míry lokální kontroly byly 69 % a 63 % po dvou a třech letech sledování. Tato data slouží jako odhad pro statistické výpočty síly pro tento pokus.

Radiační pole historicky zahrnovala primární nádor i regionální lymfatické cévy v ipsilaterálním hilu a mediastinu. Tato elektivní léčba byla založena na zjištěném riziku okultního postižení lymfatických uzlin v rozsahu až 20 % v některých chirurgických sériích.16 V posledních letech byla eliminace elektivního ozáření uzlin, které je v této populaci potenciálně špatně tolerována,17 potvrzena několika retrospektivními studiemi, které umožňují léčbu pouze primárního nádoru s omezenými poli.18-21 Slotman, et. al. ve studii z Nizozemska uvedli použití omezených polí „postage-stamp“ k léčbě pacientů s raným stádiem rakoviny plic pomocí hypofrakcionované RT (tj. 4800 cGy ve frakcích 400 cGy). Hlášená 3letá míra celkového přežití a specifická míra přežití byla 42 % a 76 %.20

Většina výše uvedených retrospektivních studií využívala radioterapeutické vybavení z éry 1-D a 2-D plánování léčby. Z těchto starších technik je zřejmých několik omezení, včetně vizualizace cíle, výběru směrů paprsku a výpočetních algoritmů popisujících uloženou dávku. Nedávná vylepšení softwaru, hardwaru a rychlosti počítačového zpracování způsobila revoluci v poskytování dávek záření vhodných pro zabíjení nádorových buněk.

V této nové éře trojrozměrného plánování léčby jsou k dispozici přesnější způsoby podávání, které umožňují eskalaci dávky na cílový objem, aniž by se nadměrná dávka ukládala do normálních tkání. RTOG dokončila rozsáhlou studii eskalace dávky konvenčně frakcionované trojrozměrné konformní radioterapie (3D-CRT) pro NSCLC pro stadia I, II a III onemocnění tak dlouho, dokud všechny detekovatelné nádory mohou být zahrnuty do polí radiační terapie, včetně obou primárních. nádor a regionální lymfatické uzliny.22 Nebyl použit žádný mechanismus pro minimalizaci pohybu plic a nádoru. Sto sedmdesát devět pacientů bylo léčeno radiačními dávkami eskalovanými až na 90,3 Gy. Pacienti byli stratifikováni v rámci každé dávkové úrovně podle procenta celkového objemu plic, kteří dostali >20 Gy s léčebným plánem (V20). U pacientů, kteří dostávají ozařování samotné nebo ozařování po indukční chemoterapii, data z RTOG 9311 prokázala, že dávka záření mohla být bezpečně eskalována pomocí technik 3D-CRT na 83,8 Gy u pacientů s hodnotami V20 <25 % a na 77,4 Gy u pacientů s hodnotami V20 mezi 25 % a 36 %, za použití velikosti frakcí 2,15 Gy. Nadměrná mortalita byla pozorována při 90,3 Gy se dvěma úmrtími souvisejícími s dávkou. Výskyt akutní toxicity stupně 3 nebo vyšší je nižší než 10 %; avšak pozdní toxicita 3. nebo vyššího stupně byla přibližně 15 %.

Stereotaktická tělesná radiační terapie Stereotaktická tělesná radiační terapie (SBRT) je dodání vysoce přesných, biologicky účinných dávek záření do nádorů hrudníku, břicha a pánve. SBRT implementující prvky 3D-CRT se stereotaktickým zacílením umožňuje dodání 3-4 frakcí s vysokou dávkou o celkovém množství 48-60 Gy s dobrou lokální kontrolou a nízkou toxicitou.

Na Indiana University byla dokončena studie fáze I s eskalací dávky pro léčbu lékařsky inoperabilních pacientů s NSCLC ve stádiu I.26, 27 SBRT bylo podáváno ve velkých dávkách na frakci v extrakraniálním stereotaktickém tělesném rámci, který zahrnuje systém pro snížení dechového pohybu. Počáteční dávka byla 8 Gy krát 3 (24 Gy celkem) a dávka frakce byla eskalována o 2 Gy na frakci pro každou kohortu. Cílová léze byla označena lékařem a označena jako celkový objem nádoru (GTV). K GTV bylo přidáno dalších 0,5 cm v axiální rovině a 1,0 cm v podélné rovině, aby se vytvořila PTV na základě validačních měření pro tento komerčně dostupný systém.23, 28, 29 Typicky bylo použito 7 až 10 nekoplanárních paprsků. zahrnout PTV. Dávka byla předepsána do linie 80% izodózy. Vyšší izodózy se však vyskytly ve středu cíle, což napodobovalo heterogenní dávkový profil společný pro intrakraniální stereotaktickou radiochirurgii. Ošetřovací izocentrum bylo identifikováno pomocí 3-D souřadnic definovaných stereotakticky a lokalizovaných na vernierech připevněných k rámu. K nastavení léčebného izocentra nebyly použity žádné kožní nebo kostní body; pro ověření izocentra se však denně používaly filmy ortogonálních portů.30 Samostatná eskalace dávek byla provedena nezávisle u pacientů s T1 versus T2 malým (≤ 5 cm) versus T2 velkým (5-7 cm) nádorem při diagnóze.

Podle směrnic protokolu Indiana University byla toxicita limitující dávku (DLT) jakákoliv kardiální nebo plicní toxicita 3. stupně nebo jakákoli toxicita 4. stupně přisuzovaná terapii. Třicet sedm pacientů bylo léčeno pomocí standardního protokolu eskalace dávky se 3 kohortami pacientů s minimálním 1 měsícem mezi jednotlivými dávkami pro posouzení toxicity. Pacienti byli kategorizováni do samostatných nezávislých eskalace dávek podle objemu nádoru, T1 vs. T2 (≤ 5 cm) vs. T2 (> 5 až ≤ 7 cm). Pneumonitida 3. stupně byla pozorována při dávce 14 x 3 = 42 Gy celkem u jednoho pacienta T2 se 7 cm nádorem a přechodná hypoxie 3. stupně byla pozorována při 16 x 3 = 48 Gy celkem u jednoho pacienta. Další pacienti byli léčeni každou z těchto hladin bez pozorování další toxicity. U 21 pacientů se na rentgenovém snímku hrudníku po léčbě objevila mírná až středně závažná fibróza distálně od léčené léze. U devíti z těchto pacientů došlo k poklesu některého prvku jejich plicních funkčních testů (FEV1, FVC, DLCO nebo PO2) o 10–20 % predikovaných, což se vrátilo zpět na výchozí hodnoty s následným sledováním u všech kromě dvou. Načasování nástupu této toxicity bylo obecně akutní až subakutní (ve většině případů < 1 měsíc). Maximální tolerovaná dávka (MTD) nebyla v této studii u pacientů s T1 tumory a menšími T2 tumory (≤ 5 cm) dosažena. Dávku limitující pneumonitida nebo perikarditida se vyskytly u 2/5 pacientů s většími T2 tumory (>5 až ≤ 7 cm) při dávce 24 x 3 = 72 Gy definující MTD pro tuto podskupinu při 22 x 3 = 66 Gy. Pacienti léčení dávkou 22 Gy na frakci krát tři frakce měli sledování déle než 24 měsíců bez pozdní toxicity pro všechny kategorie nádorů ve stadiu T. Selhání léčby v rámci PTV bylo pozorováno u 8 z 26 pacientů léčených v dávkách až 20 x 3 = 60 Gy. Všechna tato lokální selhání se však kromě jednoho objevila při dávkách 16 x 3 = 48 Gy nebo nižších.31

Výše uvedená data ukazují, že solitární plicní léze včetně časného stadia NSCLC jsou lépe kontrolovány pomocí SBRT ve srovnání s konvenčním zářením. U těchto pacientů s lékařsky inoperabilním stadiem I NSCLC, kteří mohou mít zvýšené riziko radiační pneumonitidy spojené s konvenčními velkoobjemovými radiačními poli, je navíc atraktivní léčba se sníženým objemem. SBRT umožňuje eskalaci dávky výrazným snížením objemu léčby vysokými dávkami.

RTOG zahájila v květnu 2004 studii fáze II SBRT při léčbě lékařsky neoperovatelných pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic stadia I/II ve snaze zjistit, zda SBRT může dosáhnout přijatelné lokální kontroly, jak je vidět v retrospektivní sérii.24, 26, 32-38 Sekundárním cílem je určit, zda tato technika dosahuje přijatelné toxicity související s léčbou. V této studii jsou pacienti s T1, T2 (≤ 5 cm) nebo T3 (≤ 5 cm), N0, M0 lékařsky inoperabilním nemalobuněčným karcinomem plic léčeni SBRT do celkové dávky 60 Gy ve 3 frakcích po 20 Gy každý po dobu 1,5 až 2 týdnů. Tento protokol vylučuje pacienty s tumory T3 postihujícími centrální hrudník a struktury mediastina, stejně jako pacienty s jakýmkoli tumorem ve stadiu T v nebo dotýkajícím se zóny proximálního bronchiálního stromu. Tato oblast je definována jako objem 2 cm ve všech směrech kolem proximálního bronchiálního stromu (karina, pravý a levý hlavní bronch, pravý a levý horní lalok bronchus, intermedius bronchus, pravý střední lalok bronchus, lingulární bronchus a pravý a levý dolní lalok průdušky).