Una sperimentazione di fase I/II della radioterapia stereotassica corporea (SBRT)

Stadio I Cancro del polmone non a piccole cellule Il cancro del polmone è la causa più frequente di morte per cancro sia negli uomini che nelle donne in Nord America, rappresentando circa il 13% di tutti i tumori diagnosticati e il 28% di tutti i decessi per cancro. Nel 2004 negli Stati Uniti ci saranno circa 173.770 nuovi casi di cancro del polmone con una stima di 160.440 decessi dovuti a cancro del polmone.1 Al 75% dei pazienti con carcinoma broncogeno sarà diagnosticato un carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC ). Si prevede che il numero di pazienti con malattia precoce o localizzata (attualmente circa il 15-20% dei pazienti con NSCLC)2 aumenterà nei prossimi anni a causa del diffuso screening con la TC.

Il trattamento di scelta per il NSCLC in stadio I (T1-T2N0) è la resezione chirurgica che si traduce in tassi di sopravvivenza a 5 anni di circa il 60-70%.3-5 Occasionalmente, tuttavia, ci sono pazienti con NSCLC in stadio iniziale che non sono in grado di tollerare la resezione chirurgica o il periodo di recupero postoperatorio a causa di varie comorbidità.

Mentre la radioterapia convenzionalmente frazionata è stata utilizzata come terapia non chirurgica per questi pazienti clinicamente inoperabili, in casi altamente selezionati è stata raccomandata anche un'attenta osservazione senza terapia antitumorale specifica. McGarry, ed. al., ha esaminato gli esiti in 75 pazienti che non avevano ricevuto alcuna terapia antitumorale specifica per il NSCLC in stadio I e la causa della morte era il cancro progressivo nel 53% dei casi con un tempo di sopravvivenza mediano di 14,2 ± 2,4 mesi.6

La RT definitiva convenzionalmente frazionata per il NSCLC in stadio iniziale è considerata una terapia non chirurgica ragionevole, ma produce scarsi tassi di sopravvivenza a 5 anni che vanno dal 10 al 30%.7-11 Diversi studi hanno suggerito una relazione dose-risposta che riporta un beneficio all'aumento della dose al di sopra dello standard convenzionalmente frazionato da 4.500 a 6.600 cGy. Questo beneficio era evidente sia nella sopravvivenza che nel controllo locale in questi pazienti.10-14 Sibley, et. al., ha esaminato 156 pazienti clinicamente inoperabili con NSCLC in stadio I trattati con RT primaria presso la Duke University tra il 1980 e il 1995. Hanno riportato un tasso di sopravvivenza causa-specifica a 5 anni del 32%. C'era una tendenza verso una migliore sopravvivenza in quei pazienti che raggiungevano il controllo locale che si avvicinava alla significatività per dosi più elevate di RT (p = 0,07).13 In questa istituzione, abbiamo pubblicato una serie sul trattamento di 56 pazienti con NSCLC clinicamente inoperabile con una dose mediana di 70 Gy utilizzando tecniche di radioterapia conformazionale.15 I tassi attuariali di controllo locale erano rispettivamente del 69% e del 63% a due e tre anni di follow-up. Questi dati servono come stima per i calcoli statistici della potenza per questo studio.

I campi di radiazioni hanno storicamente compreso il tumore primario così come i vasi linfatici regionali nell'ilo omolaterale e nel mediastino. Questo trattamento elettivo era basato sul rischio identificato di coinvolgimento dei linfonodi occulti che variava fino al 20% in alcune casistiche chirurgiche.16 Negli ultimi anni, l'eliminazione dell'irradiazione linfonodale elettiva, potenzialmente poco tollerata in questa popolazione,17 è stata convalidata da numerosi studi retrospettivi che consentono il trattamento del solo tumore primitivo con campi limitati.18-21 Slotman, ed. al., in uno studio dai Paesi Bassi, ha riportato l'uso di limitati campi "francobollo" per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare in fase iniziale utilizzando RT ipofrazionata (cioè 4.800 cGy in frazioni di 400 cGy). I tassi di sopravvivenza globale e malattia specifica riportati a 3 anni sono stati rispettivamente del 42% e del 76%.20

La maggior parte dei suddetti studi retrospettivi ha utilizzato apparecchiature per radioterapia dell'era della pianificazione del trattamento 1-D e 2-D. Diverse limitazioni sono evidenti da queste tecniche più vecchie, tra cui la visualizzazione del bersaglio, la selezione delle direzioni del raggio e gli algoritmi computazionali che descrivono la dose depositata. I recenti miglioramenti nella velocità di elaborazione del software, dell'hardware e del computer hanno rivoluzionato la somministrazione di dosi di radiazioni appropriate per l'uccisione delle cellule tumorali.

In questa nuova era di pianificazione del trattamento tridimensionale, sono disponibili metodi di erogazione più precisi che consentono l'aumento della dose fino al volume target senza che una dose eccessiva venga depositata nei tessuti normali. L'RTOG ha completato un ampio studio di aumento della dose della radioterapia conformazionale tridimensionale frazionata convenzionalmente (3D-CRT) per il NSCLC per gli stadi I, II e III della malattia, a condizione che tutti i tumori rilevabili possano essere compresi nei campi della radioterapia, inclusi entrambi i tumori primari tumore e linfonodi regionali.22 Non è stato utilizzato alcun meccanismo per ridurre al minimo i movimenti polmonari e tumorali. Centosettantanove pazienti sono stati trattati con dosi di radiazioni aumentate fino a 90,3 Gy. I pazienti sono stati stratificati all'interno di ciascun livello di dose in base alla percentuale del volume polmonare totale che ha ricevuto >20 Gy con il piano di trattamento (V20). Per i pazienti che ricevono solo radiazioni o radiazioni dopo chemioterapia di induzione, i dati di RTOG 9311 hanno stabilito che la dose di radiazioni potrebbe essere aumentata in modo sicuro utilizzando tecniche 3D-CRT a 83,8 Gy per i pazienti con valori V20 <25% e a 77,4 Gy per i pazienti con valori V20 tra il 25% e il 36%, utilizzando frazioni di 2,15 Gy. L'eccesso di mortalità è stato osservato a 90,3 Gy con due decessi correlati alla dose. L'incidenza di tossicità acuta di grado 3 o superiore è inferiore al 10%; tuttavia, la tossicità tardiva di grado 3 o superiore è stata di circa il 15%.

Radioterapia corporea stereotassica La radioterapia corporea stereotassica (SBRT) è la somministrazione di dosi di radiazioni ad alta precisione e biologicamente potenti ai tumori del torace, dell'addome e del bacino. Implementando elementi di 3D-CRT con targeting stereotassico, SBRT consente la somministrazione di 3-4 frazioni ad alta dose per un totale di 48-60 Gy con un buon controllo locale e bassa tossicità.

Presso l'Università dell'Indiana è stato completato uno studio di dose escalation di fase I per il trattamento di pazienti clinicamente inoperabili con NSCLC in stadio I.26, 27 La SBRT è stata somministrata con grandi dosi per frazione in una struttura corporea stereotassica extracranica, che include un sistema per diminuire il movimento respiratorio. La dose iniziale era di 8 Gy per 3 (24 Gy in totale) e la dose di frazione è stata aumentata di 2 Gy per frazione per ciascuna coorte. La lesione bersaglio è stata delineata da un medico e designata come volume tumorale lordo (GTV). Al GTV sono stati aggiunti ulteriori 0,5 cm nel piano assiale e 1,0 cm nel piano longitudinale per costituire il PTV sulla base di misurazioni di convalida per questo sistema disponibile in commercio.23, 28, 29 Tipicamente, sono state utilizzate da 7 a 10 travi non complanari per comprendere il PTV. La dose è stata prescritta alla linea di isodose all'80%. Tuttavia, isodosi più elevate si sono verificate all'interno del centro del bersaglio, imitando il profilo di dose eterogeneo comune alla radiochirurgia stereotassica intracranica. L'isocentro del trattamento è stato individuato con coordinate 3D definite stereotassicamente e localizzate su verniers attaccati al telaio. Non sono stati utilizzati punti di riferimento cutanei o ossei per impostare l'isocentro del trattamento; tuttavia, per la verifica dell'isocentro sono stati utilizzati giornalmente film di porte ortogonali.30 Incrementi di dose separati sono stati effettuati in modo indipendente per i pazienti con tumori T1 rispetto a T2 piccoli (≤ 5 cm) rispetto a T2 grandi (5-7 cm) alla diagnosi.

Secondo le linee guida del protocollo dell'Università dell'Indiana, la tossicità dose-limitante (DLT) era qualsiasi tossicità cardiaca o polmonare di grado 3 o qualsiasi tossicità di grado 4 attribuita alla terapia. Trentasette pazienti sono stati trattati utilizzando un protocollo standard di aumento della dose con 3 coorti di pazienti con un minimo di 1 mese tra i livelli di dose per valutare la tossicità. I pazienti sono stati classificati in aumenti di dose indipendenti separati in base al volume del tumore, T1 rispetto a T2 (≤ 5 cm) rispetto a T2 (da > 5 a ≤ 7 cm). La polmonite di grado 3 è stata osservata a una dose di 14 x 3 = 42 Gy totali in un paziente T2 con un tumore di 7 cm e l'ipossia transitoria di grado 3 è stata osservata a 16 x 3 = 48 Gy totali in un paziente. Ulteriori pazienti sono stati trattati a ciascuno di questi livelli senza che sia stata osservata ulteriore tossicità. Ventuno pazienti presentavano una fibrosi da lieve a moderata distale alla lesione trattata che appare alla radiografia del torace dopo il trattamento. Nove di questi pazienti hanno avuto un calo di un elemento dei loro test di funzionalità polmonare (FEV1, FVC, DLCO o PO2) del 10-20% del previsto, che è tornato ai valori basali con il follow-up in tutti tranne due. La tempistica di insorgenza di questa tossicità era generalmente da acuta a subacuta (< 1 mese nella maggior parte dei casi). La dose massima tollerata (MTD) non è stata raggiunta in questo studio per i pazienti con tumori T1 e tumori T2 più piccoli (≤ 5 cm). Polmonite o pericardite dose-limitante si sono verificate in 2/5 pazienti con tumori T2 più grandi (da >5 a ≤ 7 cm) a una dose di 24 x 3 = 72 Gy, definendo l'MTD per questo sottogruppo a 22 x 3 = 66 Gy. I pazienti trattati con una dose di 22 Gy per frazione moltiplicata per tre frazioni hanno avuto un follow-up di oltre 24 mesi senza tossicità tardiva per tutte le categorie di tumori in stadio T. Il fallimento del trattamento all'interno del PTV è stato osservato in 8 dei 26 pazienti trattati con dosi fino a 20 x 3 = 60 Gy. Tuttavia, tutti tranne uno di questi fallimenti locali si sono verificati a dosi di 16 x 3 = 48 Gy o inferiori.31

I dati di cui sopra dimostrano che le lesioni polmonari solitarie, incluso il NSCLC in stadio iniziale, sono meglio controllate con SBRT rispetto alle radiazioni convenzionali. Inoltre, i trattamenti a volume ridotto sono attraenti in questi pazienti con NSCLC in stadio I clinicamente inoperabile che possono avere un aumentato rischio di polmonite da radiazioni associata a campi di radiazioni convenzionali di grande volume. SBRT consente l'escalation della dose riducendo significativamente il volume del trattamento ad alte dosi.

L'RTOG ha aperto nel maggio 2004 uno studio di fase II della SBRT nel trattamento di pazienti clinicamente inoperabili con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio I/II nel tentativo di determinare se la SBRT potesse raggiungere un controllo locale accettabile come osservato in serie retrospettive.24, 26, 32-38 Un obiettivo secondario è determinare se questa tecnica raggiunge una tossicità correlata al trattamento accettabile. In questo studio, i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule T1, T2 (≤ 5 cm) o T3 (≤ 5 cm), N0, M0 non operabili dal punto di vista medico sono trattati con SBRT per un totale di 60 Gy in 3 frazioni da 20 Gy ciascuno da 1,5 a 2 settimane. Questo protocollo esclude i pazienti con tumori T3 che coinvolgono la parte centrale del torace e le strutture del mediastino, nonché i pazienti con qualsiasi tumore in stadio T all'interno o a contatto con la zona dell'albero bronchiale prossimale. Questa regione è definita come un volume di 2 cm in tutte le direzioni attorno all'albero bronchiale prossimale (carena, bronchi principali destro e sinistro, bronchi del lobo superiore destro e sinistro, bronco intermedio, bronco del lobo medio destro, bronco lingulare e lobo inferiore destro e sinistro). bronchi).